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丙戊酸钠药理学

CNSDrugs2002;16（10）:

669-694

BasicPharmacologyofValproate

AreviewAfter35YearsofClinicalUseoftheTreatmentofEpilepsy

WolfgangLoscher

丙戊酸基础药理学

丙戊酸35年来治疗癫痫的临床应用回顾

内容

摘要

1．历史背景

2．临床应用总结

3．癫痫和痫样发作

4．癫痫动物模型

5．对癫痫和痫样发作实验模型的治疗效果

5.1早期效应与延迟效应的对比

5.2抗致痫性效应和神经保护作用

5.3致痫性作用

5.4其它药效学作用

5.5药物代谢动力学和药效学作用

6．对体内和体外标本痫样放电的影响

7．作用机制

7.1兴奋或者抑制作用

7.2对离子通道的作用

7.2.1对钠离子通道的作用

7.2.2对钾离子通道的作用

7.2.3对钙离子通道的作用

7.3生物化学作用

7.3.1对γ-氨基丁酸（GABA）系统的作用。

7.3.2对γ-羟丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸的作用

7.3.3对5-羟色胺和多巴胺的作用

7.3.4其它生物学效应

8．早期效应和延迟效应的可能机制

9．结论

摘要

自从35年前丙戊酸作为一种抗癫痫药物首次在法国上市以来，它的使用逐渐遍布全世界，成为治疗成人和儿童全面和部分发作性癫痫最常用的抗癫痫药物之一。

利用各种体外和体内模型，包括多种癫痫和癫痫发作动物模型进行的临床前期实验，证实了丙戊酸作为有效的抗癫痫药物临床应用范围十分广泛。

单纯应用某一种药理机制并不能将丙戊酸对神经组织产生的多种作用效果完全解释清楚，而且丙戊酸治疗癫痫时表现的广泛抗癫痫活性以及对其它脑病的疗效，也不是应用简单机制就可以阐述明白的。

由于导致各种类型癫痫发作的分子学和细胞学机制不同，所以将单个药物分子产生的多种神经化学和神经生理学机制共同分析，可能会对丙戊酸为什么具有广泛抗癫痫作用做出解释。

而且，丙戊酸通过作用于不同区域靶器官，在多个途径中起到抗癫痫作用，因为这些靶器官与癫痫异常放电的发生和播散有关。

目前多个研究证实丙戊酸可以促进GABA传导，因此增强了特定脑区GABA能抑制性神经递质的功能，而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播散。

而且，丙戊酸对谷氨酸受体亚型－NMDA受体介导的神经元兴奋性的影响，也与它的抗癫痫疗效密切相关。

通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是丙戊酸的优势，这同时也可能是它的广谱临床疗效的基础。

尽管增强抑制性神经递质GABA活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面痉挛性癫痫发作有治疗作用，但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。

从这个角度出发，研究报导的丙戊酸降低γ-羟丁酸（GHB）释放可能会对此（丙戊酸治疗失神发作）作出解释，因为以往研究已经证实γ-羟丁酸可以对失神发作的调节起到十分关键的作用。

虽然以往的观点认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用的重要机制，但是在临床应用相应浓度下，丙戊酸此种效应（阻滞电压依从性钠离子电流）在抗癫痫疗效中的确切作用目前尚未清晰。

本文将多个实验观察到的结果进行了总结，虽然针对丙戊酸各种作用机制的研究处于不同水平，而且许多机制仍然在实验阶段，但大多数丙戊酸的临床作用都可以获得解释。

随着神经分子生物学和神经科学的迅速发展，未来的研究必定会使我们对丙戊酸的作用机制有更多的了解。

作为主要的和成型的一线抗癫痫药物，丙戊酸是应用最广泛的抗癫痫药物之一，人们用它来治疗各种不同类型的癫痫发作[1，2]。

丙戊酸是2-n-丙戊酸（也称为n-二丙基乙酸）的俗名。

作为简单的支链脂肪酸，丙戊酸与其它临床应用的抗癫痫药物的结构明显不同。

1.历史背景

丙戊酸在1882年由Burton首次合成，但是直到1962年PierreEymard在G.Carraz实验室中偶然发现它有抗癫痫作用之前，并未有丙戊酸应用于临床的记载，正如Meunier等人所报导的那样。

[4]在当时，丙戊酸作为一种赋型剂，在检测新化合物的抗痉挛活性时，溶解待测化合物的活性成分[5]。

人们发现无论应用何种药物以及应用药物的剂量无论有多大，实验都得到了阳性结果，这就使人们想到了去检测丙戊酸本身的作用，检测结果证实丙戊酸可以有效的控制药物诱导的癫痫发作。

Carraz等人在1964年首次对丙戊酸钠盐的临床实验作了报导[6]，随后于1967年，丙戊酸钠在法国首先上市。

2．临床应用总结

丙戊酸作为抗癫痫药物已经应用了近35年，目前它已在全世界100多个国家上市。

自从丙戊酸被引入临床以来，作为主要的抗癫痫药物，因其具有多种活性，用于治疗多种不同类型的癫痫发作，疗效逐渐得到全世界的公认。

临床对照试验证实丙戊酸治疗失神发作的疗效与乙琥胺相似，治疗强直痉挛发作和部分性癫痫发作的疗效与卡马西平、苯妥英和苯巴比妥（鲁米那）相似[7-11]。

而且在疗效和耐受性方面[14]，丙戊酸还可以与新抗癫痫药物如氨已烯酸[12]和奥卡西平[13]相媲美。

大量临床试验结果显示,在所有治疗儿童和成人癫痫的抗癫痫药物中，丙戊酸可能是抗癫痫活性范围最广的。

[15,16]除了治疗部分性和全面性癫痫发作外，研究证实，丙戊酸还能有效控制非常难治的癫痫综合征，例如Lennox-Gastaut综合征[17,18]和West综合征[19]。

正因为如此，在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作患者方面，丙戊酸有十分突出的优势。

[14]此外，由于丙戊酸的抗癫痫活性范围广，不同于许多其它类型的抗癫痫药物，因此任何类型的痫样发作和癫痫都在丙戊酸的治疗范围内（都是其适应症）。

大多数患者应用丙戊酸后，耐受性良好。

[20]即使出现了不良反应，大多数不良反应都是轻度至中度的，而且过敏反应很少见。

一个以其它广泛应用抗癫痫药物为对照的研究显示，与苯妥英、苯巴比妥和扑痫酮相比，丙戊酸可较少引起神经系统不良反应和皮疹；同时，丙戊酸的耐受性和安全性与卡马西平相似。

[20]丙戊酸应用最主要的问题是致畸性和特质的肝脏毒性。

在致畸性方面，有一些为计划怀孕妇女提供的建议，例如应用最低有效剂量单药治疗，这些建议降低了致畸性危险，所以如果采用这些建议，丙戊酸引起先天畸形的几率并不比其它抗癫痫药物大。

[20]在特质的肝脏毒性方面，找出高危患者，例如小于两岁的严重癫痫患者和接受多种药物治疗的精神发育迟滞的患者，可以明显降低此种不良反应的发生率。

[20]

本文对丙戊酸的主要药理学作用，也就是与其特定抗癫痫活性密切相关的作用，进行了总结。

至于其它更多有关丙戊酸作用的说明，包括丙戊酸不良反应和药物代谢动力学方面的相关信息，已经在先前的综述和药物手册中列出。

[1,2,15,21,22]此外，Perucca的综述[23]中谈到丙戊酸临床应用的主要特点、其优点和局限性，以及它们与药理学发现的相关性，也在本文的中枢神经系统药物的关于此方面问题的部分中列出。

3．癫痫和痫样发作

癫痫，作为一种常见的神经系统疾病，以反复发生的自发癫痫发作为特征，是影响全世界1-2％人口的主要健康问题[24]。

除了对癫痫和痫样发作发病机制的研究有一些进展之外，[25]人类癫痫症的细胞学机制目前仍然不完全清晰。

在不完全了解特定病因的前提下，采用何种药物治疗癫痫，必须以症状被控制住（例如，抑制痫样发作）为基本原则。

长期给予抗癫痫药物是治疗癫痫的首选方法。

抗癫痫药物的选择首先要以药物对某种特定类型癫痫的有效性为基础，癫痫类型参照癫痫发作的国际分类[26]。

在国际分类中，两种主要的癫痫类型为全面性发作和部分性发作，按照癫痫发作是否局限于大脑半球的某一部位区分这两种发作：

发作限于大脑半球某一部位（多数为颞叶）为部分性发作，发作对称发生于双侧大脑半球而不是局部发作为全面性发作。

而且根据发作类型、病因、发病年龄和脑电图不同特点，可以将癫痫发作的此种分类、各种癫痫类型或者癫痫综合症鉴别开来。

[24]目前，人们已经认识了40多种癫痫综合征，这也使癫痫成为一种多变的疾病。

局限癫痫大约占所有癫痫发作类型的60％，而全面性癫痫大约占所有癫痫类型的40％。

[24]

癫痫和癫痫综合征可以是原发的（存在可能的遗传学基础）、症状性的（例如：

继发于已知的脑部疾病）或者隐源性的（不知道病因）。

已知潜在病因的癫痫占所有癫痫发作的三分之一，这些病因包括脑肿瘤、中枢神经系统感染、头部外伤、发育畸形、围产期损伤、脑血管疾病、高热惊厥和癫痫持续状态。

[27]

4．癫痫动物模型

在癫痫研究中，根据研究者目的不同癫痫和痫样发作动物模型发挥了至关重要的作用。

[28]首先，它们被用于抗癫痫新药的研究中。

第二，如果一种新化合物被检测出存在抗痉挛活性，那么人们就会应用动物模型来评估这种化合物在治疗不同癫痫和痫样发作方面，可能会出现的特殊疗效。

第三，动物模型被用来评估一种新化合物在长期给药中的临床前期疗效。

这种长期研究可以提供多种不同用途，例如明确药物疗效是否会在长期应用中发生改变（例如耐受性增加），或者检测药物是否存在抗致痫性效果（也就是说它是一种真正的抗癫痫药物）。

第四，动物模型被用于明确老的和新的抗癫痫药物的作用机制。

第五，特定的动物模型被用来研究癫痫患者对抗癫痫药物的抗药机制。

第六，考虑到长期脑功能紊乱，例如癫痫发作，可能会引起对药物不良反应的敏感性改变，应用癫痫动物来研究致痫因素是否能改变所用药物的潜在不良反应。

最后，癫痫动物模型被用来研究癫痫和痫样发作的病理生理学机制（与癫痫发病机制和隐源性癫痫相关的病理生理过程）。

在抗癫痫新药的研究中最常用的动物模型是最大电休克诱导的癫痫发作（MES）实验和戊四唑（PTZ）诱导的癫痫发作实验。

[28]一般认为通过双侧角膜或经耳电刺激诱导产生强直性下肢癫痫发作的最大电休克（MES）试验，可以预测药物对全面强直痉挛发作的抗痉挛效力。

与之不同的是，通过全身给予（通常应用皮下注射）致癫痫剂量戊四唑（PTZ）诱导全面性肌痉挛和痉挛性癫痫发作的PTZ实验，通常被看作是代表人类全面失神发作和/或肌痉挛发作的有效动物模型，但是它对疗效的预测能力还不够理想。

因此正如表I所示，虽然拉莫三嗪在戊四唑（PTZ）实验中未表现出疗效，但它对患有失神发作和肌阵挛癫痫的患者有保护作用。

氨已烯酸和替加宾在戊四唑（PTZ）实验中是有效的，但是并不能治疗患者的失神发作或者肌阵挛发作癫痫。

应用具有与人类失神发作相似行为学和脑电图特征的遗传动物模型例如嗜睡鼠模型，可以比戊四唑（PTZ）实验更能预示抗癫痫药物治疗失神发作，这种非痉挛性癫痫发作的疗效。

[28]

除了原来广泛应用的癫痫发作动物模型外，激发（kindling）动物模型被广泛用作部分性（局部）癫痫发作的动物模型。

激发（kindling）动物模型可以正确预示治疗部分发作性癫痫的所有常用抗癫痫药物的临床疗效。

5．丙戊酸对癫痫和痫样发作的实验模型的疗效

丙戊酸在所有癫痫发作动物模型中，都表现出了抗痉挛疗效，包括各种类型全面性发作和局部性癫痫发作的动物模型。

[2]表I列出了丙戊酸与其它抗癫痫药物相比，在治疗最大电休克（MES）、戊四唑（PTZ）和激发（kindling）动物模型，以及临床癫痫发作方面的疗效。

通过这种对比可以看出，与丙戊酸具有相同广活性范围的唯一其它抗癫痫药物为苯二氮卓类药物。

但是由于苯二氮卓类药物在长期应用中疗效丧失，所以苯二氮卓类药物作为抗癫痫药物的应用受到了限制。

丙戊酸并不存在这种疗效丧失，而是会在长期应用中疗效增强（见下）。

表1列出了各种临床应用的抗癫痫药物，在MES（最大电休克诱导的癫痫发作实验）、戊四唑（PTZ）（戊四唑诱导的癫痫发作实验）和激发（kindling）动物模型中，以及临床癫痫发作方面，治疗各种类型癫痫发作的疗效[29,30]

药物实验动物模型中表现出的抗痉挛活性临床疗效

　MES实验　　戊四唑（PTZ）实验杏仁核－激发（kindling）实验部分性发作全面性发作

（小鼠或大鼠（小鼠或大鼠（鼠，部分性发作）　强直-痉挛失神发作肌阵挛

强直发作）痉挛发作）

丙戊酸　　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　＋　　　＋

卡马西平　　　＋　　　　　　NE　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　NE　　NE

苯妥英　　　　＋　　　　　　NE　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　NE　　NE

苯巴比妥　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　NE　　　＋

（鲁米那）　　＋　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　NE　　　＋

苯二氮卓a　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　＋　　　＋

乙琥胺　　　　NE　　　　　　＋　　　　　　　NE　　　　　　　　　NE　NE　　　＋　　　＋

拉莫三嗪　　　＋　　　　　　NE　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　＋　　　＋

Topiramate　　＋　　　　　　NE　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　＋　　　＋

奥卡西平　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　?

　　　　　　　　　＋　　＋　　　　?

　　　?

非氨酯　　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　＋　　　＋

氨已烯酸　　　NE　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　?

　　　　NE　　　NE

替加宾　　　　NE　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　＋　　　　NE　　　NE

加巴潘丁　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　?

　　　　NE　　　NE

左乙拉西坦　　NE　　　　　　NE　　　　　　　＋　　　　　　　　　＋　　?

　　　　?

　　　?

唑尼沙胺　　　＋　　　　　　＋　　　　　　　?

　　　　　　　　　＋　　＋　　　　＋　　　＋

a长期应用疗效丧失（耐受性增加）

NE＝代表没有疗效；+代表存在疗效；±代表数据不能重复；？

代表未提供相关资料。

在癫痫动物模型中，丙戊酸的抗痉挛活性强烈依赖应用动物种类、诱导癫痫发作方式、癫痫发作类型、给药方式，以及诱导癫痫和开始给药之间的时间间隔。

由于丙戊酸能快速透过血脑屏障，且在大多数物种中具有极短的半衰期，所以在经胃肠外（例如腹膜内注射）给药后，极短的时间即可以达到最明显的效果（2至15分钟）。

[2]因为受到药物剂型的影响，[31]口服给药的起效时间相对推迟。

在大多数实验模型中，丙戊酸抗痉挛持续时间很短，所以癫痫发作持续时间长和反复发作的癫痫动物，需要应用高剂量的丙戊酸进行治疗。

[2]通常来说丙戊酸的抗痉挛作用随着动物体积的增大而增加。

在啮齿动物中，存在遗传易患癫痫倾向的种类，例如伴有自发尖波放电的沙鼠和大白鼠应用丙戊酸治疗后获得到了最大的抗痉挛效应，而应用丙戊酸治疗苯二氮卓类受体拮抗剂－甲基-6,7-diurethoxy-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸盐（DMCM）诱导的小白鼠癫痫发作，效果并不理想。

[2]

除了应用全面性和部分性发作的癫痫动物模型外，人们还应用癫痫持续状态动物模型来评估丙戊酸的效果。

正如Honack和Loscher[32]应用小鼠全面强直痉挛发作（癫痫大发作）癫痫状态动物模型进行研究显示的那样，丙戊酸静脉注射的起效时间同苯二氮卓抑制强直痉挛发作的起效时间一样快，这是因为按照此种方法（静脉注射）给药后丙戊酸迅速透过血脑屏障的缘故。

因为丙戊酸治疗各种类型癫痫时具有不同的抗癫痫作用机制，所以丙戊酸对此种动物模型（癫痫大发作持续状态动物模型）的效果，并不能推广于其它类型癫痫持续状态，因为并不是丙戊酸产生的所有细胞效应在给药后都迅速起效。

多年积累的胃肠外应用丙戊酸治疗各种类型（例如：

痉挛性或者非痉挛性）癫痫持续状态的临床经验也支持这一结论。

[23]

5.1早期效应和延迟效应

虽然大多数针对丙戊酸抗痉挛活性进行的动物实验目的都是检测丙戊酸单次给药后短期的抗癫痫活性，但仍然有几个实验对长期给予丙戊酸的疗效进行了研究。

在杏仁核激发（kindled）鼠治疗最初几天内，丙戊酸抗痉挛活性明显升高，而这种升高与脑内和血浆内药物和代谢物的浓度改变没有关系。

[33,34]同样地，当利用定时静脉输入戊四唑（PTZ）检测丙戊酸的抗痉挛活性时也发现延长小鼠的丙戊酸治疗时间，虽然在癫痫每次发作阈值检测所测量出的血药浓度没有明显变化，但却可以使丙戊酸抗痉挛活性在给药第二天明显升高，并可以与一次给药的疗效相媲美。

[35]丙戊酸的这种‘延迟效应’与所应用的给药方案（每天一次、每天三次和持续输液）并不相关。

长期应用后丙戊酸抗痉挛活性增强的这种现象在癫痫患者[15]身上也可以见到，因此当动物模型中丙戊酸单纯抗痉挛剂量或者血浆浓度达到长期接受丙戊酸治疗的癫痫患者的用药剂量和血药浓度时，应该想到这一点。

换言之，单次给药后已经无效的用药剂量和血药浓度，在长期给药中，可以变为有效。

丙戊酸‘早期’（例如在初次给予有效剂量后立即出现效果）和‘延迟’（在长期给药中出现的）抗痉挛效应的相关机制将在本文第八部分中阐述。

关于此点值得重视的是丙戊酸的早期和延迟效应在体外标本中也被观察到。

[36,37]

5.2抗致痫性效应和神经保护作用

除了利用癫痫和痫样发作动物模型进行的丙戊酸短期和长期抗痉挛活性相关研究外，激发（kindling）动物模型提供的资料显示丙戊酸可能具有抗致痫性效应。

与此结论一致的是，丙戊酸可以防止红藻氨酸诱导的颞叶癫痫动物模型的癫痫发作，此大鼠模型利用致痉药红藻氨酸诱导癫痫持续状态，后自发出现反复的癫痫发作。

[39]在此方面苯巴比妥是无效的。

[39]丙戊酸是否能防止人类痉挛性癫痫持续状态后出现癫痫发作，目前尚未知晓，但是现有的研究表明丙戊酸不能预防严重脑外伤后的癫痫发作。

[40]

有趣的是丙戊酸不仅可以预防红藻氨酸诱导大鼠颞叶癫痫模型的癫痫发作，而且与单纯给予红藻氨酸的大鼠相比，接受丙戊酸治疗大鼠的脑组织损伤范围要小的多，这表明丙戊酸具有神经保护作用。

[39]研究显示丙戊酸可以防止皮层神经元发生谷氨酸盐诱导的兴奋性毒性损伤、[41]人SY5Y成神经瘤细胞发生钾内流导致的细胞损伤和凋亡，[42]以及小脑颗粒细胞发生低钾诱导的凋亡，这些都支持丙戊酸具有保护效应。

[43]丙戊酸可以使小鼠缺氧后存活时间延长一倍，此发现也证实了丙戊酸具有神经保护作用。

[44]丙戊酸参与调节与细胞生存途径相关的多种细胞因子的功能，这些因子包括环磷腺苷（cAMP）、反应元件结合蛋白（CREB），脑源神经营养因子、bcl-2和有丝分裂原激活蛋白激酶（MAP），这些因子可能是丙戊酸具有神经保护作用和神经营养作用的基础。

[45]

5.3致痫性作用

临床上存在一些互相矛盾的现象：

某些抗癫痫药物可以通过药效学机制导致癫痫发作加重，即治疗癫痫药物有致痫作用。

[46]当应用某种抗癫痫药物时，原本有效控制的癫痫发作加重，或者出现了新类型癫痫发作，都说明有致痫性作用发生。

这种不可预知致痫性不良反应通常在开始应用非中毒剂量抗癫痫药物治疗不久后出现。

即使在高的超治疗剂量下，丙戊酸也不会导致任何致痫性作用。

[2]这点与其它抗癫痫药物不同，例如苯妥英、卡马西平和氨已烯酸，高剂量下的这些药物在动物模型体内都表现出致痫性活性，也可以加速和加重癫痫患者的癫痫发作。

[46]

5.4其它药效学作用

除了抗痉挛活性外，通过动物实验发现丙戊酸还表现出其它药理学作用，包括抗焦虑作用、抑制攻击性、减少刺激行为、缓解肌张力障碍、止痛、镇静/催眠、免疫应激和抗高血压作用。

[2]这些临床前期作用中有几个与丙戊酸治疗作用有关，而与癫痫发作本身无关。

[1,2,47]

5.5药物代谢动力学和药效学作用

丙戊酸在脑内和血浆中的‘起效’浓度主要依赖实验应用的动物模型。

当应用一种丙戊酸敏感动物模型，例如应用通过向小鼠静脉注入戊四唑（PTZ）检测强直性癫痫发作阈值的模型时，给予有效剂量后检测到的脑组织内药物浓度与癫痫患者脑组织活检检测到的药物有效浓度相近，为40-200微摩尔/升（见表II）。

[2]然而，需要注意的是丙戊酸的药物代谢动力学在啮齿动物和人类之间有明显的差别（啮齿动物对丙戊酸的清除比人类大约快10倍[2]），大鼠或者小鼠脑组织内丙戊酸浓度要达到此水平，所给予的丙戊酸剂量分别要比人类高许多。

进行这种脑组织内丙戊酸血药浓度检测对于阐释丙戊酸的体外研究资料十分重要，因为只有在体内达到抗痉挛药物浓度（非中毒剂量）时发生体外研究发现的丙戊酸神经化学和神经生理学效应，才是人们关注的焦点。

由于丙戊酸在体内迅速代谢为多种药理活性产物，[49]故当丙戊酸的作用机制有争议时，这些活性代谢产物也被考虑进来。

在不同物种，包括人类的血浆和中枢神经系统中，丙戊酸的一种主要活性代谢产物是2-en丙戊酸的反式异构体（反式-2-en丙戊酸）。

这种化合物作用最强，也是研究最广泛的丙戊酸活性代谢产物。

[2,50,51]在相同的动物模型中，反式-2-en丙戊酸与丙戊酸同样有效，而且往往具有比本源药物具有更强的作用。

也正是因为如此，在大多数神经化学和神经生物学实验中，反式-2-en丙戊酸都表现出比丙戊酸更强的作用。

[2]然而给予丙戊酸后，各物种（包括人类）脑组织内反式-2-en丙戊酸的浓度如此之低，对于丙戊酸本身作用而言已经不会产生明显的影响。

[2]

丙戊酸与其它抗癫痫药物之间存在许多值得注意的相互作用。

[52]在动物实验中，丙戊酸可以叠加苯妥英、卡马西平、乙琥胺和非氨酯的抗痉挛作用，而不增加它们的毒性作用，而拉莫三嗪和加巴潘丁可以增强丙戊酸的抗痉挛作用。

[52]

与动物模型获得的资料相一致，丙戊酸与卡马西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪合用治疗癫痫患者时抗癫痫疗效增加。

[52]然而，首先由Brodie和Yuen[53]报导的丙戊酸与拉莫三嗪在药理学上相互作用，可以增加拉莫三嗪诱导皮疹的危险。

[54]当拉莫三嗪以极低初始剂量合用丙戊酸治疗癫痫时，可以最大程度减少这种危险的发生。

[55]

除了药效上相互作用外，丙戊酸可以通过取代血浆蛋白和或抑制肝脏代谢影响其它抗癫痫药物的血浆浓度，这些药物包括苯妥英、卡马西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪。

[15]例如，丙戊酸可以使拉莫三嗪消除半衰期（26-70小时）增加2-3倍，这至少可以部分解释当丙戊酸和拉莫三嗪合用时出现的不良反应增加的现象。

[55]

表II给予抗痉挛剂量后，实验动物和癫痫患者血浆和脑组织内丙戊酸‘起效’浓度。

通过腹膜注射特定剂量丙戊酸后，检测出小鼠血浆和脑组织内药物浓度，此剂量丙戊酸使戊四唑（PTZ）诱导强直发作的阈值增加50％（TID50）。

[2]癫痫患者的血浆和脑组织内药物浓度检测在他们口服抗癫痫药-丙戊酸后的癫痫手术中进行[48]

丙戊酸剂量（毫克/公斤体重）【常规给药】

丙戊酸浓度

血浆浓度（微克/毫升）【微摩尔/升】

脑内浓度（微克/毫升）【微摩尔/升】

小鼠

80-100（腹膜内注射）

120-150

830-1040

25-40

170-280

癫痫患者

15-20（口服）

40-100

280-690

6-27

42-190

像其它许多抗癫痫药物一样，丙戊酸或其代谢产物的确切作用机制目前尚不清晰。

注意的焦点多集中在丙戊酸对γ-氨基丁酸的作用上，后者是中枢神经系统主要抑制性神经递质。

然而，大量丙戊酸实验室研究结果和临床应用多种疗效，以及丙戊酸钠对神经组织的影响，均不能单纯的应用某种机制来解释。

6.丙戊酸对体内和体外标本痫样放电的影响

多种体外标本被用于研究丙戊酸抗痉挛作用对痫样放电的影响。

用豚鼠大脑制备的标本显示，丙戊酸可以预防青霉素诱导的癫痫尖波发放。

[56]相反，海马CA3区癫痫活动由戊四唑（PTZ）体