2型糖尿病血糖达标治疗的理念和对策.docx

2型糖尿病血糖达标治疗的理念和对策.docx

《2型糖尿病血糖达标治疗的理念和对策.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2型糖尿病血糖达标治疗的理念和对策.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

2型糖尿病血糖达标治疗的理念和对策

2型糖尿病血糖达标治疗的理念与对策

近20年来，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和丹麦Steno-2等大型临床试验的结果已证实，严格血糖控制可以显著降低2型糖尿病（T2DM）患者大血管和微血管并发症的发生与进展，这使得血糖达标治疗成为一种共识[1]。

然而，目前T2DM患者的血糖达标率不足15%，传统的阶梯式治疗模式并不能有效地控制高血糖。

因此，采用何种措施来实现这一目标，已成为广大医务工作者面临的一个巨大挑战。

江苏省人民医院内分泌科武晓泓

1 糖尿病血糖达标治疗的理念

20世纪50代，关于血糖控制与糖尿病并发症是否相关就已成为学者们争论的焦点。

UKPDS和Steno-2等大型临床试验结果的公布，显示了严格控制血糖的作用与价值。

为此，血糖达标已成为T2DM综合治疗之根本。

血糖达标意味着血糖控制的质和量两个方面，强调的是控制“点”、拉直“线”和摆平“面”的理念。

控制“点”，即控制空腹血糖和餐后血糖。

国际糖尿病联盟（IDF）2005年（IDF-2005）建议餐前血糖小于6mmol/L，餐后60～120min血糖小于8mmol/L[2]。

美国糖尿病学会（ADA）2007年（ADA-2007）提出空腹和餐前血糖应控制在5.0~7.2mmol/L，餐后90～120min血糖应控制在10mmol/L以下[3]。

拉直“线”，即有效控制糖化血红蛋白（HbA1c）。

由于HbA1c可以反映过去2~3个月的平均血糖水平，并且与糖尿病慢性并发症的发生风险呈正相关。

因此，HbA1c已被作为评估血糖控制的重要指标。

ADA的标准是将HbA1c控制在7%以下，且在不发生低血糖的前提下，HbA1c越低越好[3]。

IDF-2005建议，无论经济状况如何，T2DM患者的治疗目标都应为HbA1c<6.5%，以确保最大限度地减少并发症的发生与发展[2]。

而欧洲心脏病学会（ESC）提出了目前最为严格的血糖控制目标HbA1c<6.1%，旨在通过严格血糖控制防止心血管并发症的出现与进展[4]。

摆平“面”，即在控制“点”和拉直“线”的基础上，通过降压、调脂、抗凝等综合治疗措施，全面防止糖尿病大血管和微血管并发症的发生与发展。

不仅如此，血糖达标的理念还涉及到另外一个关键问题，那就是血糖波动的概念[5]。

动态血糖监测显示，正常人的血糖受精密的调控，波动幅度较小；T2DM患者不但血糖水平明显增高，且血糖波动幅度显著增大，表现为未经合理控制的餐后高血糖和治疗不当导致的低血糖。

波动性高血糖一方面通过瞬时葡萄糖高峰与血糖波动引起动脉壁急性损害或经氧化应激的直接毒性作用加重血管损害；另一方面通过升高HbAlc和糖基化终末产物（AGEs）的慢性作用，引起动脉粥样硬化。

由于HbAlc水平尚不能反映血糖波动的大小。

即使HbAlc水平相似的糖尿病患者，其血糖波动的幅度可能相差甚远，从而导致并发症发生的风险不同。

因此，最理想的血糖控制不仅要血糖与HbA1c达标，更要注意减轻糖尿病患者的血糖波动，真正做到“优质达标”，将糖尿病并发症的发生风险降到最低。

2 糖尿病血糖达标治疗的现状

虽然目标明确，但糖尿病血糖达标治疗的现状并不乐观。

很多大型临床试验中入选的糖尿病患者HbAlc一般在8%～9%。

美国前瞻性研究（DCCT）胰岛素强化治疗组HbAlc仅降至（7.4±1.1）%；英国UKPDS强化治疗组空腹血糖（FPG）降至7.3mmol/L，HbAIc为7.0%；丹麦Steno-2强化治疗组HbAlc为7.9%，HbAlc<6.5%的患者不足15%[6-8]。

2003年，亚洲糖尿病治疗现状调查研究在我国华北、华南、华东、华西和东北5个区选取了30家具备专科糖尿病中心的三级甲等医院，调查了2729例在这些中心治疗12个月以上患者的状况。

结果显示，患者平均空腹血糖（7.9±2.7）mmol/L、餐后血糖（11.1±3.8）mmol/L，HbAlc（7.5±1.6）%，仅有11.5%的患者HbAlc<6.5%，88.5%的患者血糖未能达标[9]。

这些国内外研究数据均提示，现阶段糖尿病患者的血糖治疗效果并不满意。

为什么在糖尿病达标治疗理念和药物治疗手段不断更新的今天，糖尿病患者的血糖却仍难以控制呢？

这可能与多种因素有关，主要包括：

（1）糖尿病胰岛B细胞功能进行性衰退。

（2）糖尿病患者自我管理意识差。

（3）现有的药物效力有限。

（4）严重低血糖症发生率增高，限制了进一步的强化治疗。

（5）医生治疗策略落后。

因此，如何在现有药物基础上安全、有效地提高糖尿病血糖控制的达标率已成为国内外学者关注的热点。

3 T2DM血糖达标治疗的新对策

3.1药物联合治疗 传统的阶梯式药物增加治疗模式是过去50年中T2DM患者最为常用的方法。

但是，循证医学结果显示，这种治疗方式不能长期有效的维持正常血糖。

一项超过7000例的前瞻性T2DM人群研究表明，在开始胰岛素治疗时，平均每个患者累计有5年的时间HbA1c超过8%，10年的时间HbA1c超过7%[10]。

因此，近年来，早期药物联合治疗逐步成为一种趋势。

首先，联合治疗可以针对糖尿病不同的发病机制进行干预。

例如T2DM患者的在诊断之时就应该从改善胰岛素抵抗和保护或逆转胰岛B细胞功能两方面进行治疗。

其次，单药治疗的降糖效力有限，不同作用机制的药物联合治疗可以提高疗效、减少副作用。

几种主要降糖药物的特点见表1～2。

表1 主要口服降糖药物的特点

药物

降低HbA1c（%）

主要作用模式

优点

副作用及缺点

二甲双胍

1.5

降低肝糖输出

无体重增加、价格低

胃肠道不适、乳酸酸中毒

磺脲类

1.5

刺激胰岛素分泌

价格低

体重增加、低血糖

噻唑烷二酮类

0.5~1.5

增加胰岛素敏感性

改善血脂、降低心血管疾病风险

体液潴留、体重增加、价格贵

α糖苷酶抑制剂

0.5~0.8

延缓肠道葡萄糖吸收

无体重增加

胃肠道不适、每日多次口服、价格贵

格列奈类

1.0~1.5

刺激胰岛素分泌

短效、低血糖风险低

餐时服用、价格贵

二肽氨肽酶（DPP-4）抑制剂

0.5~1.0

刺激胰岛素分泌

低血糖风险低

经验有限、价格贵

表2 主要肠道外降糖药物和吸入性胰岛素的特点

药物

降低HbA1c（%）

主要作用模式

优点

副作用及缺点

普兰林肽（Pramlintide）

0.5~1.0

延缓胃排空、减少能量摄入

体重下降

餐前注射、胃肠道不适、价格贵、经验有限

艾塞那肽

（Exenatide）

0.5~1.0

刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空、减少能量摄入

体重下降

多次注射、胃肠道不适、价格贵、经验有限

皮下注射胰岛素

>2.0

刺激外周葡萄糖摄取、抑制肝糖输出

降低严重高血糖、价格低、经验丰富

体重增加、低血糖、需要注射、要监测血糖

吸入性胰岛素

0.5~1.0

刺激外周葡萄糖摄取、抑制肝糖输出

无需注射

需多次用药、要监测血糖、长期肺脏作用不详、价格贵、经验有限

2005年的欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，IDF首次颁布了第一个全球性的T2DM治疗指南[2]。

其中特别强调在糖尿病确诊6个月内，尽早药物治疗、尽早联合治疗，使HbA1c<6.5%。

3个月内未达标者应考虑联合治疗或使用胰岛素，以稳定、有效地控制血糖。

这是对传统的逐步增加药物的改进，对患者的远期预后大有裨益。

当单独用生活方式干预不能使HbA1c<6.5%时，应开始用口服降糖药物。

首选二甲双胍，但应排除肾损害或有肾损害危险，最初1周逐渐增加药量以减少因胃肠反应导致停药的情况。

若肾小球滤过率估计值（eGFR）<1.0mL/s（儿童1.73/体表面积×0.1）时应停药。

磺脲类在二甲双胍不能控制血糖达标时应用，也可以在非肥胖的患者作为一线用药。

但需提醒患者注意低血糖的发生。

为用药增加依从性，可使用每天1次的磺脲类药物。

为使生活方式更灵活，在部分胰岛素敏感患者，快速胰岛素促泌剂可替代磺脲类药物。

当血糖不能达标时，宜使用噻唑烷二酮类药物，后者可单独或与二甲双胍和磺脲类联合应用。

但应告知患者可能出现显性水肿，心功能衰竭为应用的禁忌证。

IDF建议，α糖苷酶抑制剂不作为一线用药，但当其他药物不能耐受时可以适当选用。

口服药物应用时应逐渐加量或添加其他药物直至血糖达标。

当最佳的口服药物治疗方案和生活方式干预后HbA1c依然>7.5%时，即建议启动胰岛素治疗。

用药方式应从低剂量开始，最终预期剂量可能达到每天50~100U，同时可继续应用二甲双胍。

当开始基础胰岛素治疗时，也可以继续应用磺脲类或α糖苷酶抑制剂，条件允许时胰岛素可联合噻唑烷二酮类药物。

对胰岛素而言，可以选用每日1次或多次注射的制剂，逐渐加量每3天增加2个单位或每周精确评估后调整，目标是使早餐前和晚餐前血糖<6.0mmol/L。

2006年8月，ADA和EASD发表了T2DM治疗的最新共识[11,12]。

其中更是提出在对初发T2DM患者进行生活方式干预的同时即可加用二甲双胍治疗，以便更为积极地控制血糖。

3.2基础加餐时药物治疗 临床实践中常会发现，T2DM患者空腹血糖已经控制达标，但HbA1c仍不够理想，这主要与患者早期时相胰岛素分泌缺失导致的餐后高血糖有关。

而降低餐后高血糖对减少血糖波动、HbA1c达标以及防止糖尿病的并发症至关重要。

有学者借鉴针对1型糖尿病患者的基础-餐时胰岛素治疗模式，在T2DM患者引入基础加餐时治疗的理念[13]。

基础治疗应用胰岛素增敏剂如二甲双胍和噻唑烷二酮类药物控制空腹血糖，餐前治疗使用胰岛B细胞促泌剂如长效磺脲类药物或餐时血糖调节剂如那格列奈和瑞格列奈降低餐后血糖。

其中，餐时药物的选择应注意选用低血糖发生率较少的药物，如那格列奈的低血糖风险就低于磺脲类药物[14]。

目前，基础加餐时药物治疗的常用方案是二甲双胍或噻唑烷二酮类药物加那格列奈或瑞格列奈。

有资料显示，二甲双胍加那格列奈联合治疗，与单药相比，HbA1c进一步下降，而低血糖的发生率不到3%。

在罗格列酮基础上加用那格列奈联合治疗同样会明显降低HbA1c，尤其是餐后血糖[15-16]。

因此，在T2DM中引入基础加餐时治疗的理念可以更好地模拟生理性的胰岛素分泌，控制好患者的空腹和餐后血糖。

3.3早期胰岛素强化治疗 1982年以来，国内外陆续发表的研究资料提示，在部分新诊断的T2DM患者，经短期胰岛素治疗可诱导出长期血糖控制良好而不须服用任何降血糖药物的“蜜月期”。

其静脉葡萄糖耐量试验发现胰岛素第一时相分泌增多，胰岛素、C肽曲线下面积和由HOMA模型计算的HOMA-B功能指数值均较治疗前明显提高，而胰岛素原、胰岛素原与胰岛素比值下降，反映胰岛素抵抗的HOMA-IR也较治疗前明显下降，血脂谱改善。

提示T2DM在诊断之初胰岛B细胞功能是部分可逆的，胰岛素强化治疗不仅可以逆转B细胞功能，也可以改善胰岛素抵抗[17-18]。

其机制可能为胰岛素治疗可使高血糖得到有效控制，最大程度地解除糖毒性影响，同时能抑制脂肪分解，减轻脂毒性，又有直接的抗炎和抗动脉粥样硬化作用，从而可以改善胰岛素抵抗和保护胰岛B细胞功能。

强化治疗后糖尿病的缓解率各家报告略有差别，随访1年者一般接近50%。

影响长期缓解的因素所知甚少，可能与年龄、糖尿病病程、血糖、体重指数（BMI）、基线血C肽对胰高糖素的反应、每天注射的胰岛素最大总量和治疗前血肿瘤坏死因子α水平有关。

目前这一领域仍然存在以下争论：

（1）并非只有胰岛素治疗才可以减低糖毒性，改善初发T2DM患者胰岛素分泌。

一些患者在使用磺脲类促泌剂的情况下，甚至仅仅在饮食控制下同样也获得了相当长的一段“缓解期”。

（2）胰岛素强化治疗需要医生和患者的配合。

患者除了需要学会怎样使用胰岛素和测定血糖外，还需控制饮食及运动以避免低血糖或高血糖。

对医师来说，除了教患者强化治疗的基本知识，还要指导他们及时减少胰岛素的用量以避免低血糖。

（3）目前尚缺乏胰岛素强化治疗获得的这种短期良好的血糖控制对健康长期影响的报道。

（4）治疗的适应证、疗程、成功预测指标等方面还有许多未确定的因素。

最近，中国胰岛素分泌研究组第四次会议达成以下观点：

（1）早期胰岛素强化治疗适用于病程小于5年、超重或肥胖、空腹血糖逾11.1mmol/L、尚未正规治疗的初诊重症2型糖尿病患者。

（2）血糖维持正常的时间长度可能是消除高血糖毒性、诱导长期缓解的重要因素。

行胰岛素泵强化治疗两周的方案时，应尽可能在3～4d内使血糖水平达到正常，之后使之至少维持7～10d，以达到消除高血糖毒性、恢复胰岛B细胞对葡萄糖的敏感性的目的。

（3）此疗法不宜用于：

①老人或已经有明显心脑血管并发症的糖尿病的病例；②在强化治疗后无坚持良好生活方式意愿者；③医生缺乏应用胰岛素治疗糖尿病的经验，无良好血糖检测条件的医疗单位。

（4）第一时相胰岛素分泌的恢复是获得长期缓解的重要指标。

（5）胰岛素强化治疗中可联合应用增加胰岛素敏感性的口服抗糖尿病药物以尽量减少外源性胰岛素用量。

（6）消除高血糖毒性可采用胰岛素泵、胰岛素多次（短效加长效，或多次预混）皮下注射等方法，但诱导部分病例长期缓解可能不是胰岛素所独有，口服抗糖尿病药物或减肥治疗对胰岛素分泌功能的影响尚待观察。

最近，ADA和EASD的共同申明中亦列出了T2DM早期胰岛素强化联合生活方式干预治疗的适应证[11]。

这个共识指出，初诊糖尿病患者需要直接使用二甲双胍联合生活方式干预措施，2~3个月后HbAlc仍然大于7%，则可以开始基础胰岛素治疗，或选择磺脲类、噻唑烷二酮类药物。

共识还强调，如果患者符合下列5种情况的任何1种，即

（1）空腹血糖大于13.9mmol/L；

（2）HbAlc大于10%；（3）存在酮症或酮症酸中毒；（4）有口渴、多尿、体重下降等典型糖尿病症状；（5）随即血糖大于16.5mmol/L，表明可能是1型糖尿病，或是伴胰岛素严重缺乏的T2DM，宜尽早启动胰岛素治疗，使血糖尽快降到目标范围。

待症状消除后，可加用口服降糖药物，情况较好时可停用胰岛素。

早期胰岛素强化治疗、保护和恢复胰岛素分泌功能的理念和疗法为T2DM的治疗开辟了新思路。

但是，早期达标治疗的益处和长期效果，尤其是早期胰岛素强化治疗模式的作用和价值还需要大规模前瞻性临床研究的进一步证实。