15滴眼剂过滤系统验证.docx
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15滴眼剂过滤系统验证
类别：
验证方案编号：
部门：
设备科页数：
滴眼剂过滤系统验证方案
起草日期：
生效日期：
济宁光明制药有限公司
滴眼剂过滤系统验证方案审批表
方案起草
设备科
年月日
方案审核
生产部部长
年月日
质保部部长
年月日
方案批准
总经理
年月日
验证小组
人员
职责
组长
设备科科长：
全面组织验证工作，起草验证方案和报告，并于验证前对验证小组其他成员进行该设备验证实施内容培训，验证过程中对操作者进行设备操作、维护保养和清洁知识培训。
收集、整理、评估所有的测试结果。
副组长
质保部部长：
根据验证对象成立验证小组，负责验证方案和验证报告的审核，对验证过程质量把关。
组员
生产科
车间主任：
组织实施验证工作，对设备验证给予支持。
操作人员：
具体实施验证工作，学习设备性能、设备操作、维护保养和清洁知识。
质保部
化验室：
设备验证过程中取样及检验项目的检验并记录检测结果。
质保科：
验证过程监督检查。
1、概述
2、主要技术参数
3、验证目的
4、验证范围
5、验证用仪器仪表的校正确认
6、验证方案制定依据
7、安装确认
8、运行确认
9、性能确认
10、正常运行后的控制要点
11、偏差表
12、结果与评价
1、概述：
滴眼剂为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节，我公司滴眼液药液过滤系统由钛棒过滤器（10um）、微孔滤膜过滤器（0.45um、0.22um）及贮液罐前的终端过滤器（0.22um）组成。
药液首先经过10um钛棒过滤器粗滤，然后经过0.45um微孔滤膜过滤器精滤，再经0.22um微孔滤膜过滤器过滤，在灌装前终端0.22um过滤器再次精滤，该过滤系统能使药液的可见异物符合《中国药典》2010年版二部要求，同时能达到无菌水平。
过滤工艺系统描述：
药液→10um钛棒过滤器→0.45um微孔滤膜过滤器→0.22um微孔滤膜过滤器→0.22um微孔滤膜过滤器→贮液罐→灌装机灌装。
过滤压力0.2～0.3Mpa，最大过滤速度51L/min。
2、主要技术参数：
2.1、钛棒过滤器
孔径：
10um
过滤器材质：
钛合金
筒体材质：
316L
流量：
3m3/h
2.2、微孔滤膜过滤器
孔径：
0.45um
滤芯材质：
聚醚砜
筒体材质：
316L
流量：
4.86m3/h
最高耐受温度：
140℃
2.3、微孔滤膜过滤器
孔径：
0.22um
滤芯材质：
聚醚砜
筒体材质：
316L
流量：
3.06m3/h
最高耐受温度：
140℃
2.4、制造厂商：
宁波振国制药设备有限公司
安装日期：
运行日期：
3、验证目的：
设备由原厂房转移至现有厂房，在转移及拆卸和重新安装过程中可能出现参数或性能的变化，按照《验证管理规程》的要求，为了保证产品质量，有必要对该设备系统进行验证，通过验证证明该药液过滤系统在实际生产工艺条件下，过滤后的药液符合滴眼剂检查项下可见异物及无菌要求的规定，并且有稳定的生产能力，确认过滤器的控制标准并交付生产使用。
4、验证范围：
本验证适用于车间药液过滤系统的安装、运行、性能确认。
5、验证用仪器仪表的校正确认：
验证过程使用仪器仪表必须经过校正，符合计量要求、精确、灵敏。
否则，实地测试的数据无效。
验证时需用仪器仪表按下表校正，并附入验证报告中。
验证仪器校正表
名称
校正人
校正日期
校正情况
压力表
□合格□不合格
过滤器完整性检测仪
□合格□不合格
秒表
□合格□不合格
澄明度检测仪
□合格□不合格
紫外分光光度计
□合格□不合格
PH计
□合格□不合格
6、验证方案制定依据：
本验证方案编制严格按照新版GMP要求，内容参考《药品生产验证指南》、《药品生产质量管理规范》附录-无菌药品、《药品GMP指南-无菌药品》。
7、安装确认：
目的：
确认设备完整并完好；确认设备主要部件的材质符合GMP及设计要求；确认设备系统的密闭性符合工艺要求；起草设备使用、清洁、标准操作规程。
7.1、设备完整性检查：
根据采购合同及设备装箱单检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。
7.2、系统密闭性检查：
连接整个过滤系统，不安装滤芯。
封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。
缓慢开启压缩空气阀门，待压力表压力显示为0.4MPa时，关闭压缩空气阀门，记录5min内，压力表的压力变化。
系统内的压力不降低，标明系统的密闭性良好；压力降低，则标明系统有漏点。
确认标准：
5min内，压力表的压力指示不得降低。
7.3、设备使用、清洁标准操作规程的起草：
按设备说明书起草设备使用、清洁标准操作规程。
7.4、小结：
根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。
7.5、填写安装确认检查记录，并附入验证报告中。
安装确认检查记录
设备完整性检查确认
名称
标准
保存且归档
是否符合
蠕动泵装箱单
内容完整，与实际一致。
□符合□不符合
蠕动泵合格证
型号、出厂编号与实物一致。
□符合□不符合
蠕动泵使用说明书
型号与实物一致、内容完整
□符合□不符合
滤芯合格证
型号、出厂编号与实物一致
□符合□不符合
硅胶管合格证
型号、出厂编号与实物一致
□符合□不符合
仪器仪表检定记录及鉴定证书
符合要求
□符合□不符合
备件
与备件清单一致
□符合□不符合
安装检查确认
项目
标准
是否符合
公用工程条件
电源电压为220V±10%
□符合□不符合
压缩空气管道连接到位
□符合□不符合
主要部件材质
滤壳应为不锈钢316L
□符合□不符合
硅胶管应为药用级硅胶管
□符合□不符合
滤芯应为聚醚砜
□符合□不符合
滤芯过滤精度为0.2μm
□符合□不符合
安装情况
整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边
□符合□不符合
系统密封性检查
操作记录
判定标准
是否符合
系统达0.4MPa的时间（min）
精滤，粗滤。
5min后系统内的压力精滤，粗滤。
5min内，压力表的压力指示不得降低
□符合□不符合
标准操作规程
标准操作规程
按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程、清洁标准操作规程和维护保养检修标准操作规程。
□符合□不符合
偏差说明及总结：
偏差分析：
结论与评价：
检查人/日期：
审核人/日期：
8、运行确认：
目的：
确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求
8.1、起泡点试验
目的：
确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符及滤芯的完整性。
8.1.1、方法
将已清洁和灭菌的除菌过滤器装上待测滤芯，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。
当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤芯的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤蕊的实际孔径。
实验做三次检查重现性。
8.1.2、判断标准
待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值：
过滤器滤膜孔径与起泡点压力对照表
孔径（μm）
起泡点压力（MPa）
孔径（μm）
起泡点压力（MPa）
0.20
0.35-0.4
1.2
0.08
0.30
0.30
3.0
0.07
0.45
0.23
5.0
0.04
0.65
0.14
8.0
0.03
0.80
0.11
10.0
0.01
8.1.3、实验结果
滤器的起泡点实验结果
实验次序
通气介质
起泡点压力（MPa）
对应孔径（μm）
试验时间
1
2
3
检查人/日期：
审核人/日期：
8.2、最佳泵速确定：
装入滤芯，打开蠕动泵，以注射用水代替药液进行过滤，依次调节蠕动泵的泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……，直至压力表的指示为0.2MPa。
填写最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯产生0.2MPa的压力时的泵速为最佳泵速。
次数
记录项目
测试结果
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
泵速
压力（MPa）
2
泵速
压力（MPa）
3
泵速
压力（MPa）
0.2MPa时的泵速：
检查人/日期：
审核人/日期：
8.3、过滤能力确认：
药液打循环2分钟后，用2000ml量筒分别接收过滤开始、过滤5min、10min、15min及结束前的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化。
填写过滤能力确认记录，过滤时间应小于20分钟；最大滤速差：
结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。
测试结果
测试项目
1
2
3
过滤开始时
过滤5min时
过滤10min时
过滤15min时
过滤结束前
总用时
最大滤速差
标准规定
过滤时间应小于20分钟；结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。
是否符合
□符合□不符合
□符合□不符合
□符合□不符合
偏差说明：
检查人/日期：
审核人/日期：
8.4、对药液质量影响的确认
8.4.1、试验要求
8.4.1.1、试验用药液为氯霉素滴眼液
8.4.1.2、试验进行3次
8.4.2、操作方法
8.4.2.1、将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统的进、出液口封闭，放置4小时，作为样品1。
同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，放置4小时，作为样品2。
8.4.2.2、将样品1从过滤系统中放出混匀，测量pH值，同时测量样品2的pH值。
8.4.2.3、以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长范围为200～800nm。
8.4.2.4、对系统的完整性进行测试。
8.4.3、判定标准
8.4.3.1、PH值：
浸泡前后变化不得超过0.05。
8.4.3.2、溶出物：
200～800nm波长范围内的吸收度最大值不得过0.03。
8.4.3.3、滤器完整性：
起泡点应≥0.30MPa
填写过滤系统对药液质量影响确认记录。
浸泡前后pH值变化
次数
浸泡前pH值
浸泡后pH值
pH值变化
标准
是否符合
1
≤0.05
□符合□不符合
2
□符合□不符合
3
□符合□不符合
检查人/日期：
审核人/日期：
溶出物
次数
测量值
标准
是否符合
最大吸收波长
最大吸收度
最大吸收度
1
≤0.03
□符合□不符合
2
□符合□不符合
3
□符合□不符合
检查人/日期：
审核人/日期：
完整性测试
次数
测量值
标准
是否符合
1
≥0.30MPa
□符合□不符合
2
□符合□不符合
3
□符合□不符合
检查人/日期：
审核人/日期：
8.5、确认过滤器使用、维护保养、清洗消毒相关的操作规程在运行确认过程中进行完善和修改并在运行确认结束之前完成。
8.6、培训：
确认过滤系统相关操作人员已经就设备操作、清洁、维护、安全指导等进行培训，且经考核合格。
9、性能确认：
目的：
确认系统对可见异物和微生物的截流能力符合生产工艺及质量标准要求，能达到无菌水平。
过滤效果确认：
本测试与工艺验证同时进行，用滤液冲洗接液瓶3遍，然后接取滤液20ml，按可见异物检查法进行检查。
另用121℃，30min灭菌过的三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。
分别做三次，检查重现性。
填写过滤效果确认记录。
无菌检查填写记录，附入报告中。
可接受标准：
可见异物检查应按《滴眼剂可见异物检查细则（灯检法）》规定进行判断，药液过滤后可见异物不得检出。
过滤后的药液应无菌。
实验
项目
实验1
实验2
实验3
可见异物检查
检查人/日期：
审核人/日期：
无菌检查
检查人/日期：
审核人/日期：
10.正常运行后的控制要点
10.1、灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试
10.2、按验证结果控制泵速。
10.3、滤芯的使用次数不得超过10次。
11、偏差表：
执行本验证时发生的与设计要求或接受标准产生的偏差必须进行记录，描述与偏差有关的所有信息。
在下表根据实际结果详细列出来。
如有可能，标明失败原因。
检查人/日期：
审核人/日期：
12、结果与评价
检查人/日期：
审核人/日期：
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