三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液相容性试验研究.docx

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三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液相容性试验研究

摘要

研究背景：

随着输液包装材料的发展，输液产品正经历着从玻璃瓶向软塑包装的更新换代。

输液市场存在玻璃输液瓶包装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液，本研究拟增加多层共挤膜输液袋包装。

研究目的：

选择两个厂家三层共挤膜制成的输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液进行相容性试验，依据试验结果评价羟乙基淀粉40氯化钠注射液能否选择三层共挤膜输液袋包装，并确定三层共挤膜的来源。

研究方法：

从三层共挤膜输液袋的组成方面进行风险分析，找出直接影响药品质量和试验控制的关建点，即包材中可能会渗透到药液中的物质：

抗氧剂、金属离子和苯乙烯单体。

首先进行检验方法学研究，确定检验方法的可行性，同时对包装材料进行提取研究，采用适宜的溶剂，在剧烈的条件下，对包装组件进行提取，获得包装组件中可能溶出的抗氧剂、金属离子和苯乙烯单体的信息；其次进行相互作用研究，即迁移试验和吸附试验，检测拟采用包装的稳定性试验样品，考察包材中的物质是否会迁移到药液中，同时考察包材是否对药液中的物质有吸附作用。

研究结果：

检测方法学及提取研究：

完成抗氧剂、金属离子、苯乙烯单体检验方法学验证，验证方法的可行性。

同时对两种膜材的提取样品进行检测，在二氯甲烷提取溶液中检出抗氧剂1010；检测出的金属元素均在安全限度之下；苯乙烯单体低于检测限。

相互作用研究结果：

对两种膜材制成的软袋灌装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液，进行加速和长期试验，对稳定性试验样品进行检测。

迁移试验结果，抗氧剂、苯乙烯单体均未检出，检出的钡离子、铬离子和钙离子，检出量均小于安全限度。

吸附试验结果显示，使用此包装未产生明显吸附作用，但B公司的膜材制成的输液袋包装的产品，可见异物不符合规定，因此B公司的三层共挤膜制成的输液袋对产品的质量有影响，相容性不好。

研究结论：

A公司的三层共挤膜制成的输液袋与羟乙基淀粉40氯化钠注射液相容性良好，包材对药液无安全隐患，符合作为羟乙基淀粉40氯化钠注射液的包装材料要求。

关键词：

羟乙基淀粉40氯化钠注射液；包材；相容性

Compatibility research of packaging material and transfusion products

Abstract

ResearchBackground：

Withthedevelopmentofpackagingmaterialsusedforinfusionproducts,it’sagenerationswitchfromglass-bottletoflexibleplasticpackaging.Sodiumchloridehydroxyethylstarch40injectionspackedwithbagsofmulti-layerco-extrusionfilmareresearchedinthispaper,whilethereareonlyglass-bottlespackedonesonthemarketatpresent.

ResearchObjectives:

ThecompatibilityexperimentsofSodiumchloridehydroxyethylstarch40injectionsandinfusionbagsofthree-layerco-extrusionfilmsfromtwocompanieswerecarriedout.Basedontheexperimentalresult,it’sestimatedthatwhetherthesodiumchloridehydroxyethylstarch40injectionscouldbepackedwiththree-layerco-extrusionfilmsandthecompanythatwewouldchoice.

ResearchMethod:

Throughtheriskanalysisofcomponentsofthree-layerco-extrusionfilminfusionbags,thepossiblypenetratingsubstancesofpackagingmaterialthateffectdrugqualitydirectlywerefound,whichwereantioxygen,metalionandstyrenemonomer.Thesealsowerecriticalcontrolpointstotheexperiment.Theresearchofinspectionmethodologyofantioxygen,metalionandstyrenemonomerwasfirstcarriedouttoconfirmthefeasibility.Secondly,theextractiontestsofcriticalpackagedcomponentinsuitableextractingsolutionwereperformedunderdrasticconditiontogettheinformationofantioxygen,metalionandstyrenemonomerthatpossiblypenetrating.Thirdly,thestudyofinteraction（migrationtest,adsorptiontest）wascarriedouttoinvestigatethemigrationandadsorptionbehaviorthroughtestingthestabilitytrialsampleswithpackagingmaterialtobeemployed.

Researchresults:

InspectionmethodologyandExtractionresearch:

Theinspectionmethodologyresearchofantioxygen,metallicionandstyrenemonomerwerecompleted.Theextractedsamplesoftwotypesofthree-layerco-extrusionfilmswereexamined:

theantioxygen1010wasdetectedindichloromethane-basedextract;metalionsweredetectedwithinanamountofsafetylimits;styrenemonomerwasbelowdetectionthresholds.

Interactionresearch:

Theacceleratedtestandlong-termtestofsodiumchloridehydroxyethylstarch40injectionspackedwithtwotypesofthree-layerco-extrusionfilms,andtheexaminesofstabilitytrialsamplesweretook.Migrationtestresults:

thebariumions,chromiumionsandcalciumionsweredetectedwithinanamountofsafetylimits,whileantioxygenandstyrenemonomerdidnotbedetected.Adsorptiontest:

obviousadsorptiondidnotbefoundinthispackagingmaterial.Thevisibleforeignmatterwasdetectedfromtheinjectionspackedwiththree-layerco-extrusionfilmsofcompanyB,whichwasbadincompatibility.

Researchconclusions:

Thebagsofthree-layerco-extrusionfilmsofcompanyAhavegoodcompatibilitywithsodiumchloridehydroxyethylstarch40injections,whichshowedgoodsafetytothedrug,anditcouldmeettherequirementofdrugpackagingmaterialforsodiumchloridehydroxyethylstarch40injection.

Keyword：

sodiumchloridehydroxyethylstarch40injections;packagingmaterial;compatibility

目　录

第1章背景介绍1

1.1输液产品的包装情况1

1.2羟乙基淀粉40氯化钠注射液2

1.3相容性研究的目的2

第2章研究物质及检验方法的确定4

2.1目标产品的质量概况4

2.2研究物质的确定5

2.2.1包材的来源5

2.2.2包材的组成5

2.3.3确定的研究物质9

2.3　研究物质检验方法的确定10

2.3.1抗氧剂的检测10

2.3.2苯乙烯单体的检测21

2.3.3金属离子的检测25

第3章相容性试验研究26

3.1提取研究26

3.1.1提取介质的选择26

3.1.2提取条件的选择27

3.1.3提取材料的制备27

3.1.4提取试验27

3.1.5提取样品的检测28

3.1.6试验结果分析29

3.2相互作用研究29

3.2.1样品来源：

29

3.2.2试验条件：

30

3.2.3迁移试验30

3.2.4吸附试验33

3.3生物安全性40

第4章相容性研究结论41

4.1相容性研究结果分析41

4.1.1提取研究41

4.1.2相互作用研究41

4.1.3研究结果评估41

4.2研究结论44

第5章讨论45

第1章背景介绍

1.1输液产品的包装情况

大容量注射剂俗称输液，是指容量大于等于50ml并直接静脉滴注，输入体内的无菌制剂。

输液产品由起初供给患者所需要的水分和营养演变为静脉给药的载体和直接起到治疗作用的药物而日显其独特魅力。

我国大输液市场需求量2011年已达到100亿瓶[1]。

伴随着输液在临床医疗作用的不断提升，输液产品正经历着从玻璃瓶向软塑包装的更新换代，2011年软塑包装输液的市场份额占50%[1]。

大容量注射剂产品市场存在玻璃输液瓶、聚丙烯输液瓶、多层共挤膜输液袋和直立式聚丙烯输液袋四种包装。

传统输液包装容器为玻璃瓶。

玻璃瓶输液热具有稳定性好，密封性好，耐压等优点，在近百年的历史上做出了巨大的贡献。

但是玻璃瓶质量重、脆性高、易破损,不便携带和运输，以及玻璃瓶生产时对环境造成污染，能源消耗量大等原因，在20世纪60年代，出现了以塑料容器包装的输液，结束了玻璃瓶输液包装一统天下的局面。

聚丙烯输液瓶的性能特点主要为口部密封性好、无脱落物、质轻、抗冲击力强、输液产品在生产过程中受污染的机率减少、节约能源、一次性使用既卫生又方便等。

但聚丙烯瓶输液与玻璃瓶输液一样属硬质包装，在临床应用时，为了使输液过程能顺利进行，需要插入通气管路以向溶液引入空气，产生压力差，这大大增加了药液交叉污染和二次污染的机会。

多层共挤膜输液袋包装在近二、三十年得到了飞速的发展，由多层医用聚烯烃材料在洁净环境下经高温熔融共挤吹塑而成。

由于用于生产多层共挤膜输液袋的聚烯烃材料不含增塑剂和氯元素，所以不会对人体健康造成潜在危害。

临床使用时，通过注射时包装容器变形挤压液体注入身体，不需补充空气，可在注射时避免因注射环境不良对药液污染[2]。

因此，非PVC多层共挤膜输液袋是输液包装发展的方向。

直立式聚丙烯输液袋的直立性使之与玻璃输液瓶和聚丙烯输液瓶的临床配液规程一致，符合医护人员的操作习惯，克服了多层共挤膜输液袋不能直立摆放、配液操作不便等缺点，提高了护理工作的效率，实用性更强；直立式聚丙烯输液袋与多层共挤膜输液袋一样的密闭输液方式，无需导入外界空气，有效地避免了二次污染。

并且此种新型包材具有生物可降解性，使用完毕后既可焚毁，亦可掩埋，因而环保性极佳，从而减少了医疗垃圾对环境的污染和危害，而且也大大减少了对医疗垃圾的处理成本。

输液产品选择包装形式的依据，一方面包装材料为药品提供保护，保证药品的安全有效，另一方面还要与药品具有良好的相容性。

1.2羟乙基淀粉40氯化钠注射液

羟乙基淀粉40氯化钠注射液是20世纪70年代在中国研制开发的。

多年的临床应用证明羟乙基淀粉40氯化钠注射液是良好的血容量补充药。

有抑制血管内红细胞聚集作用，用于改善微循环障碍，临床用于低血容量性休克，如失血性、烧伤性及手术中休克等；血栓闭塞性疾患[3]。

羟乙基淀粉40氯化钠注射液属于大容量注射剂，市场存在玻璃输液瓶和多层共挤膜输液袋包装，我公司该品种为玻璃输液瓶包装，为适应市场的发展，拟增加多层共挤膜输液袋包装。

1.3相容性研究的目的

输液属于高风险的制剂，选择包装材料的前提，必须有良好的相容性，即所选的包材用于输液是安全的。

药包材是指容纳和保护产品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和间接接触药品的包装组件。

药包材一方面为输液产品提供保护，保证药品的安全有效，另一方面还要与输液具有良好的相容性，即不能引入影响安全性的浸出物，或者浸出物的水平不符合安全性的要求[4]。

多层共挤膜输液袋输液生产过程自动化程度高，其印字、制袋、灌装、封口可在同一生产线上完成，有效地避免了生产环节可能带来的污染[5]，包装安全、符合药用和环保要求，是输液市场的发展趋势，在多层共挤膜生产的时候加入了添加剂，输液产品用此包装时，包材中的添加剂有可能浸出到输液产品中，包材也能吸附输液产品中的物质，使药液中成分含量下降。

如果输液和包材相容性不好，不能有效的保证产品质量，就不能采用此种包装形式。

本文进行三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液的相容性试验研究，考察该产品能否选择三层共挤膜输液袋的包装形式，并选择确定三层共挤输液用膜的供应商。

第2章研究物质及检验方法的确定

2.1目标产品的质量概况

选择三层共挤膜输液袋包装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液，最终要保证产品的质量，要达到产品的质量属性（表2-1）：

符合羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量标准[6]和2010版《中国药典》二部注射剂通则[7]。

表2-1羟乙基淀粉40氯化钠注射液目标产品的质量概况

质量属性

项目

目标

是否是关键质量属性

依据

药品的质量属性

性状

无色或微黄色稍带粘性的澄明液体；显轻微的乳光；味咸

是

和产品的安全性有效性相关，因此是关键质量属性。

pH值

5.0-7.0

是

鉴别

应呈正反应

是

特性粘数

特性粘数应为10.5～13.0

是

置换度

应为0.8～1.2

是

重金属

不得过千万分之十

是

重均分子分子量

应为25000—45000D

是

不溶性微粒

1ml本品中：

≥10μm的微粒不得过25粒；

≥25μm的微粒不得过3粒；

是

属于注射剂的常规检查项目，和产品的安全性相关，因此是关键质量属性。

可见异物

取20袋供试品，不得检出。

如检出1袋，应另取20袋同法复试，均不得检出。

是

羟乙基淀粉40

应为标示量的95.0%～105.0%

是

和产品的安全性、有效性相关，因此是关键质量属性。

氯化钠

应为标示量的95.0%～105.0%

是

热原

应符合规定

是

属于注射剂的常规检查项目，和产品的安全性相关，因此是关键质量属性。

无菌

无菌

是

装量

平均装量不低于500ml

是

包装系统

适合该药品的合格的包装系统

是

既能给药品提供保护，保护药品的安全，又能和药品有良好的相容性

稳定性

保证产品在24个月的效期内稳定

是

产品质量稳定

基于目标产品的质量概况，要达到三层共挤膜包装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量目标，首先要考察羟乙基淀粉40氯化钠注射液生产工艺稳定，能生产出符合药品质量属性的产品，然后再考察包装材料对药品的影响。

此次相容性研究的前提是羟乙基淀粉40氯化钠注射液生产工艺稳定，能生产出符合羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量属性的产品。

在此不对产品的生产工艺进行考察。

依据《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》[8]的要求，三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液的相容性，包括两部分：

用一批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到三批三层共挤膜输液袋中，考察三层共挤膜输液袋对羟乙基淀粉40氯化钠注射液的影响；三批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到一批多层共挤膜输液袋中，考察羟乙基淀粉40氯化钠注射液对三层共挤膜输液袋的影响。

此次相容性研究主要考察，三层共挤膜输液袋对羟乙基淀粉40氯化钠注射液的质量影响。

选择两个不同厂家的三层共挤膜制成的输液袋，组件为同一公司的接口和组合盖，同样一批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到两个厂家的膜制成的输液袋中进行相容性试验研究，依据试验结果，选择确定适宜羟乙基淀粉40氯化钠注射液包装的确定三层共挤膜的来源。

2.2研究物质的确定

三层共挤膜输液袋的组件：

三层共挤输液用膜、塑料输液容器用聚丙烯组合盖（以下简称组合盖）、塑料输液容器聚丙烯接口（以下简称接口）。

2.2.1包材的来源

表2-2包装材料的来源

项目

组件1

组件2

组件3

包材类型

三层共挤输液用膜

塑料输液容器用聚丙烯组合盖

塑料输液容器聚丙烯接口

包材生产商

A公司

B公司

石家庄四药有限公司

石家庄四药有限公司

包材质量标准编号

YBB00102005

YBB00102005

YBB00242004

Q/SSY001-2006

2.2.2包材的组成

对三层共挤膜输液袋包装组件的组成，从是否接触药品方面进行风险分析，找出影响药品质量和试验控制的关建点。

表2-3三层共挤膜输液袋包装的组成

名称

组成

材质

是否是关键组件

依据

三层共挤膜输液袋

三层共挤输液用膜

聚丙烯

是

直接接触产品，包材有可能有浸出物质到产品里，影响产品的质量，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。

接口

接口

聚丙烯

是

直接接触产品，包材有可能有浸出物质到产品里，影响产品的质量，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。

组合盖

内盖

聚丙烯

是

直接接触产品，包材有可能有浸出物质到产品里，影响产品的质量，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。

外盖

改性聚丙烯

否

不直接接触产品，只是对产品形成保护作用

PP垫

聚异戊二烯橡胶垫片

否

不直接接触产品，只是在产品使用时，对产品形成保护作用

从以上可知，三层共挤输液膜、接口和内盖为关键的组件，那么需要细化关键组件的组成。

依据包材厂家提供的三层共挤输液膜、接口和内盖详细的组成成分，分析确定包材中可能渗入到药液中的物质，即可能会影响药品质量和重点研究考察的物质。

表2-4-1三层共挤膜输液制袋成分组成（供应商A）

化学名称

CAS号

组成（比重）

外层

聚丙烯

9003-07-0

90～95%

SEBS

——

5～10%

抗氧剂

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

0.05～0.15%

1076【β-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】

2082-79-3

硬脂酸钙

1592-23-0

0.01～0.05%

中层

聚丙烯

9003-07-0

60～65%

SEBS

——

35～40%

抗氧剂

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

0.05～0.2%

1076【β-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】

2082-79-3

硬脂酸钙

1592-23-0

0.01～0.15%

内层

聚丙烯

9003-07-0

85～90%

SEBS

——

10～15%

抗氧剂

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

0.05～0.15%

1076【β-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】

2082-79-3

硬脂酸钙

1592-23-0

0.01～0.05%

表2-4-2三层共挤膜输液制袋抗氧剂含量表（供应商B）

化学名称

CAS号

组成（比重）

外层

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

<0.080%

330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】

1709-70-2

<0.045%

中层

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

<0.100%

330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】

1709-70-2

<0.035%

168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】

31570-04-4

<0.040%

内层

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

<0.065

330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】

1709-70-2

<0.030%

168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】

31570-04-4

<0.040%

表2-5内盖的成分组成

化学名称

CAS号

比重

聚丙烯

9003-07-0

80～90%

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

0.05～0.15%

168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】

31570-04-4

表2-6接口的成分组成

化学名称

CAS号

比重

丙烯

115-07-1

75～85%

乙烯

74-85-1

8～15%

SEBS

——

2～5%

1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯

6683-19-8

<0.03%

168【三［2.4-二叔丁基苯基］亚磷酸酯】

31570-04-4

<0.03%

1076【β-（