三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液相容性试验研究.docx

1、三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液相容性试验研究摘 要研究背景：随着输液包装材料的发展，输液产品正经历着从玻璃瓶向软塑包装的更新换代。输液市场存在玻璃输液瓶包装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液，本研究拟增加多层共挤膜输液袋包装。研究目的：选择两个厂家三层共挤膜制成的输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液进行相容性试验，依据试验结果评价羟乙基淀粉40氯化钠注射液能否选择三层共挤膜输液袋包装，并确定三层共挤膜的来源。研究方法：从三层共挤膜输液袋的组成方面进行风险分析，找出直接影响药品质量和试验控制的关建点，即包材中可能会渗透到药液中的物质：抗氧剂、金属离子和苯乙烯单体。首先进行检验方法学研究，确

2、定检验方法的可行性，同时对包装材料进行提取研究，采用适宜的溶剂，在剧烈的条件下，对包装组件进行提取，获得包装组件中可能溶出的抗氧剂、金属离子和苯乙烯单体的信息；其次进行相互作用研究，即迁移试验和吸附试验，检测拟采用包装的稳定性试验样品，考察包材中的物质是否会迁移到药液中，同时考察包材是否对药液中的物质有吸附作用。研究结果：检测方法学及提取研究：完成抗氧剂、金属离子、苯乙烯单体检验方法学验证，验证方法的可行性。同时对两种膜材的提取样品进行检测，在二氯甲烷提取溶液中检出抗氧剂1010；检测出的金属元素均在安全限度之下；苯乙烯单体低于检测限。相互作用研究结果：对两种膜材制成的软袋灌装的羟乙基淀粉40

3、氯化钠注射液，进行加速和长期试验，对稳定性试验样品进行检测。迁移试验结果，抗氧剂、苯乙烯单体均未检出，检出的钡离子、铬离子和钙离子，检出量均小于安全限度。吸附试验结果显示，使用此包装未产生明显吸附作用，但B公司的膜材制成的输液袋包装的产品，可见异物不符合规定，因此B公司的三层共挤膜制成的输液袋对产品的质量有影响，相容性不好。研究结论：A公司的三层共挤膜制成的输液袋与羟乙基淀粉40氯化钠注射液相容性良好，包材对药液无安全隐患，符合作为羟乙基淀粉40氯化钠注射液的包装材料要求。关键词：羟乙基淀粉40氯化钠注射液；包材；相容性Compatibilityresearchofpackagingmater

4、ialandtransfusionproductsAbstractResearch Background：With the development of packaging materials used for infusion products, its a generation switch from glass-bottle to flexible plastic packaging. Sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections packed with bags of multi-layer co-extrusion film ar

5、e researched in this paper, while there are only glass-bottles packed ones on the market at present.Research Objectives: The compatibility experiments of Sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections and infusion bags of three-layer co-extrusion films from two companies were carried out. Based o

6、n the experimental result, its estimated that whether the sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections could be packed with three-layer co-extrusion films and the company that we would choice.Research Method: Through the risk analysis of components of three-layer co-extrusion film infusion bags

7、, the possibly penetrating substances of packaging material that effect drug quality directly were found, which were antioxygen, metal ion and styrene monomer. These also were critical control points to the experiment. The research of inspection methodology of antioxygen, metal ion and styrene monom

8、er was first carried out to confirm the feasibility. Secondly, the extraction tests of critical packaged component in suitable extracting solution were performed under drastic condition to get the information of antioxygen, metal ion and styrene monomer that possibly penetrating. Thirdly, the study

9、of interaction(migration test, adsorption test) was carried out to investigate the migration and adsorption behavior through testing the stability trial samples with packaging material to be employed.Research results: Inspection methodology and Extraction research: The inspection methodology researc

10、h of antioxygen, metallic ion and styrene monomer were completed. The extracted samples of two types of three-layer co-extrusion films were examined: the antioxygen 1010 was detected in dichloromethane-based extract; metal ions were detected within an amount of safety limits; styrene monomer was bel

11、ow detection thresholds.Interaction research: The accelerated test and long-term test of sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections packed with two types of three-layer co-extrusion films, and the examines of stability trial samples were took. Migration test results: the barium ions, chromium

12、 ions and calcium ions were detected within an amount of safety limits, while antioxygen and styrene monomer did not be detected. Adsorption test: obvious adsorption did not be found in this packaging material. The visible foreign matter was detected from the injections packed with three-layer co-ex

13、trusion films of company B, which was bad in compatibility.Research conclusions: The bags of three-layer co-extrusion films of company A have good compatibility with sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections, which showed good safety to the drug, and it could meet the requirement of drug pac

14、kaging material for sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection.Keyword：sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections; packaging material; compatibility 目录第1章 背景介绍 11.1 输液产品的包装情况 11.2 羟乙基淀粉40氯化钠注射液 21.3 相容性研究的目的 2第2章 研究物质及检验方法的确定 42.1 目标产品的质量概况 42.2 研究物质的确定 52.2.1包材的来源 52.2.2 包材的组成 52.3.3 确

15、定的研究物质 92.3研究物质检验方法的确定 102.3.1 抗氧剂的检测 102.3.2 苯乙烯单体的检测 212.3.3金属离子的检测 25第3章 相容性试验研究 263.1 提取研究 263.1.1 提取介质的选择 263.1.2 提取条件的选择 273.1.3 提取材料的制备 273.1.4 提取试验 273.1.5 提取样品的检测 283.1.6 试验结果分析 293.2 相互作用研究 293.2.1样品来源： 293.2.2试验条件： 303.2.3 迁移试验 303.2.4吸附试验 333.3 生物安全性 40第4章 相容性研究结论 414.1 相容性研究结果分析 414.1.1

16、 提取研究 414.1.2 相互作用研究 414.1.3 研究结果评估 414.2 研究结论 44第5章 讨论 45第1章 背景介绍1.1 输液产品的包装情况大容量注射剂俗称输液，是指容量大于等于50ml并直接静脉滴注，输入体内的无菌制剂。输液产品由起初供给患者所需要的水分和营养演变为静脉给药的载体和直接起到治疗作用的药物而日显其独特魅力。我国大输液市场需求量2011年已达到100亿瓶1。伴随着输液在临床医疗作用的不断提升，输液产品正经历着从玻璃瓶向软塑包装的更新换代，2011年软塑包装输液的市场份额占50%1。大容量注射剂产品市场存在玻璃输液瓶、聚丙烯输液瓶、多层共挤膜输液袋和直立式聚丙烯输

17、液袋四种包装。传统输液包装容器为玻璃瓶。玻璃瓶输液热具有稳定性好，密封性好，耐压等优点，在近百年的历史上做出了巨大的贡献。但是玻璃瓶质量重、脆性高、易破损,不便携带和运输，以及玻璃瓶生产时对环境造成污染，能源消耗量大等原因，在20世纪60年代，出现了以塑料容器包装的输液，结束了玻璃瓶输液包装一统天下的局面。聚丙烯输液瓶的性能特点主要为口部密封性好、无脱落物、质轻、抗冲击力强、输液产品在生产过程中受污染的机率减少、节约能源、一次性使用既卫生又方便等。但聚丙烯瓶输液与玻璃瓶输液一样属硬质包装，在临床应用时，为了使输液过程能顺利进行，需要插入通气管路以向溶液引入空气，产生压力差，这大大增加了药液交叉

18、污染和二次污染的机会。多层共挤膜输液袋包装在近二、三十年得到了飞速的发展，由多层医用聚烯烃材料在洁净环境下经高温熔融共挤吹塑而成。由于用于生产多层共挤膜输液袋的聚烯烃材料不含增塑剂和氯元素，所以不会对人体健康造成潜在危害。临床使用时，通过注射时包装容器变形挤压液体注入身体，不需补充空气，可在注射时避免因注射环境不良对药液污染2。因此，非PVC多层共挤膜输液袋是输液包装发展的方向。直立式聚丙烯输液袋的直立性使之与玻璃输液瓶和聚丙烯输液瓶的临床配液规程一致，符合医护人员的操作习惯，克服了多层共挤膜输液袋不能直立摆放、配液操作不便等缺点，提高了护理工作的效率，实用性更强；直立式聚丙烯输液袋与多层共挤

19、膜输液袋一样的密闭输液方式，无需导入外界空气，有效地避免了二次污染。并且此种新型包材具有生物可降解性，使用完毕后既可焚毁，亦可掩埋，因而环保性极佳，从而减少了医疗垃圾对环境的污染和危害，而且也大大减少了对医疗垃圾的处理成本。输液产品选择包装形式的依据，一方面包装材料为药品提供保护，保证药品的安全有效，另一方面还要与药品具有良好的相容性。1.2 羟乙基淀粉40氯化钠注射液羟乙基淀粉40氯化钠注射液是20世纪70年代在中国研制开发的。多年的临床应用证明羟乙基淀粉40氯化钠注射液是良好的血容量补充药。有抑制血管内红细胞聚集作用，用于改善微循环障碍，临床用于低血容量性休克，如失血性、烧伤性及手术中休克

20、等；血栓闭塞性疾患3。羟乙基淀粉40氯化钠注射液属于大容量注射剂，市场存在玻璃输液瓶和多层共挤膜输液袋包装，我公司该品种为玻璃输液瓶包装，为适应市场的发展，拟增加多层共挤膜输液袋包装。1.3 相容性研究的目的输液属于高风险的制剂，选择包装材料的前提，必须有良好的相容性，即所选的包材用于输液是安全的。药包材是指容纳和保护产品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和间接接触药品的包装组件。药包材一方面为输液产品提供保护，保证药品的安全有效，另一方面还要与输液具有良好的相容性，即不能引入影响安全性的浸出物，或者浸出物的水平不符合安全性的要求4。多层共挤膜输液袋输液生产过程自动化程度高，其印

21、字、制袋、灌装、封口可在同一生产线上完成，有效地避免了生产环节可能带来的污染5，包装安全、符合药用和环保要求，是输液市场的发展趋势，在多层共挤膜生产的时候加入了添加剂，输液产品用此包装时，包材中的添加剂有可能浸出到输液产品中，包材也能吸附输液产品中的物质，使药液中成分含量下降。如果输液和包材相容性不好，不能有效的保证产品质量，就不能采用此种包装形式。本文进行三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液的相容性试验研究，考察该产品能否选择三层共挤膜输液袋的包装形式，并选择确定三层共挤输液用膜的供应商。第2章 研究物质及检验方法的确定2.1 目标产品的质量概况 选择三层共挤膜输液袋包装的羟乙基淀粉

22、40氯化钠注射液，最终要保证产品的质量，要达到产品的质量属性（表2-1）：符合羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量标准6和2010版中国药典二部注射剂通则7。表2-1 羟乙基淀粉40氯化钠注射液目标产品的质量概况质量属性项目目标是否是关键质量属性依据药品的质量属性性状无色或微黄色稍带粘性的澄明液体；显轻微的乳光；味咸是和产品的安全性有效性相关，因此是关键质量属性。pH值5.0-7.0是鉴别应呈正反应是特性粘数特性粘数应为10.513.0是置换度应为0.81.2是重金属不得过千万分之十是重均分子分子量应为2500045000D是不溶性微粒1ml本品中：10m的微粒不得过25粒；25m的微粒不得过3粒；

23、是属于注射剂的常规检查项目，和产品的安全性相关，因此是关键质量属性。可见异物取20袋供试品，不得检出。如检出1袋，应另取20袋同法复试，均不得检出。是羟乙基淀粉40应为标示量的95.0%105.0%是和产品的安全性、有效性相关，因此是关键质量属性。氯化钠应为标示量的95.0%105.0%是热原应符合规定是属于注射剂的常规检查项目，和产品的安全性相关，因此是关键质量属性。无菌无菌是装量平均装量不低于500ml是包装系统适合该药品的合格的包装系统是既能给药品提供保护，保护药品的安全，又能和药品有良好的相容性稳定性保证产品在24个月的效期内稳定是产品质量稳定基于目标产品的质量概况，要达到三层共挤膜包

24、装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量目标，首先要考察羟乙基淀粉40氯化钠注射液生产工艺稳定，能生产出符合药品质量属性的产品，然后再考察包装材料对药品的影响。此次相容性研究的前提是羟乙基淀粉40氯化钠注射液生产工艺稳定，能生产出符合羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量属性的产品。在此不对产品的生产工艺进行考察。依据药品包装材料与药物相容性试验指导原则8的要求，三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液的相容性，包括两部分：用一批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到三批三层共挤膜输液袋中，考察三层共挤膜输液袋对羟乙基淀粉40氯化钠注射液的影响；三批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到一批多层共挤膜输液袋中，考察

25、羟乙基淀粉40氯化钠注射液对三层共挤膜输液袋的影响。此次相容性研究主要考察，三层共挤膜输液袋对羟乙基淀粉40氯化钠注射液的质量影响。选择两个不同厂家的三层共挤膜制成的输液袋，组件为同一公司的接口和组合盖，同样一批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到两个厂家的膜制成的输液袋中进行相容性试验研究，依据试验结果，选择确定适宜羟乙基淀粉40氯化钠注射液包装的确定三层共挤膜的来源。2.2 研究物质的确定三层共挤膜输液袋的组件：三层共挤输液用膜、塑料输液容器用聚丙烯组合盖（以下简称组合盖）、塑料输液容器聚丙烯接口（以下简称接口）。 2.2.1包材的来源表2-2 包装材料的来源项目组件1组件2组件3包材类型三层

26、共挤输液用膜塑料输液容器用聚丙烯组合盖塑料输液容器聚丙烯接口包材生产商A公司B公司石家庄四药有限公司石家庄四药有限公司包材质量标准编号YBB00102005YBB00102005YBB00242004Q/SSY001-20062.2.2 包材的组成对三层共挤膜输液袋包装组件的组成，从是否接触药品方面进行风险分析，找出影响药品质量和试验控制的关建点。表2-3 三层共挤膜输液袋包装的组成名称组成材质是否是关键组件依据三层共挤膜输液袋三层共挤输液用膜聚丙烯是直接接触产品，包材有可能有浸出物质到产品里，影响产品的质量，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。接口接口聚丙烯是直接接触产品，包材有可能

27、有浸出物质到产品里，影响产品的质量，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。组合盖内盖聚丙烯是直接接触产品，包材有可能有浸出物质到产品里，影响产品的质量，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。外盖改性聚丙烯否不直接接触产品，只是对产品形成保护作用PP垫聚异戊二烯橡胶垫片否不直接接触产品，只是在产品使用时，对产品形成保护作用 从以上可知，三层共挤输液膜、接口和内盖为关键的组件，那么需要细化关键组件的组成。 依据包材厂家提供的三层共挤输液膜、接口和内盖详细的组成成分，分析确定包材中可能渗入到药液中的物质，即可能会影响药品质量和重点研究考察的物质。表2-4-1 三层共挤膜输液制袋成分组成（

28、供应商A）化学名称CAS号组成（比重)外层聚丙烯9003-07-09095%SEBS510%抗氧剂1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.050.15%1076【-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】2082-79-3硬脂酸钙1592-23-0 0.010.05%中层聚丙烯9003-07-06065%SEBS3540%抗氧剂1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.050.2%1076【-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】2082-79-3硬脂酸钙1592-23-0 0.010.15%内

29、层聚丙烯9003-07-08590%SEBS1015%抗氧剂1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.050.15%1076【-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】2082-79-3硬脂酸钙1592-23-0 0.010.05%表2-4-2 三层共挤膜输液制袋 抗氧剂含量表（供应商B）化学名称CAS号组成（比重）外层1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.080%330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】1709-70-20.045%中层1010【四（3.5-二叔丁基-

30、4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.100%330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】1709-70-20.035%168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】31570-04-40.040%内层1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.065330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】1709-70-20.030%168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】31570-04-40.040%表2-5 内盖的成分组成化学名称CAS号比重聚丙烯9003-07-08090%1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.050.15%168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】31570-04-4表2-6 接口的成分组成化学名称CAS号比重丙烯115-07-1 7585%乙烯74-85-1 815%SEBS25%1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊四醇酯6683-19-80.03%168【三2.4-二叔丁基苯基亚磷酸酯】31570-04-40.03%1076【-（