2 骨骼系统遗传病解析.docx

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2骨骼系统遗传病解析

目录

骨骼系统遗传病2

第一节马凡综合征2

第二节成纤维细胞生长因子受体异常疾病4

一、颅缝早闭综合征5

二、侏儒症7

（一）软骨发育不全7

（二）致死性侏儒症9

第三节成骨不全病10

第四节抗维生素D佝偻病12

第五节其他遗传性骨骼疾病14

一、弯腿性发育不良14

二、Smith-Lemli-opitz综合征14

三、先天性髋关节脱位15

四、先天性马蹄内翻足16

五、矮小症17

六、脊柱骨骺发育不良19

七、多发性软骨性外生疣21

八、多指症22

九、并指症23

十、短指（趾）症25

十一、强直性脊椎炎27

骨骼系统遗传病

迄今为止已描述的伴有骨骼异常的遗传病达500种以上，《国际遗传性骨病分类标准（2006年版）》共纳入372种遗传性骨病，已明确其中215种与一个或多个基因突变相关，相关致病基因约140个。

其中部分骨骼系统遗传病已在蛋白质或基因水平得到阐明。

本章仅选择其中较为典型或分子机制比较明确的部分疾病予以介绍。

第一节马凡综合征

马凡（方）综合征（Marfansyndrome，MFS）（#154700）是最常见的AD遗传性结缔组织疾病之一，由法国儿科医师Marfan于1896年首次描述。

MFS由于原纤维素基因突变引起，因累及骨骼使手指细长，故又称为蜘蛛指（趾）（arachnodactyly）综合征。

发病率为1/5000～1/10000，其中25％～30％患者为散发病例，散发病例常与父亲高年龄有关。

【临床表现】

患者临床表现多样化，在不同家系之间，甚至在同一家系的不同患者之间，都存在较大的表型差异。

每个家系都有自己独特的基因突变，同一突变的临床表现型也存在差别，MFS的高度表型异质性以家族外之间患者为明显。

MFS临床表现主要涉及骨骼、眼和心血管等系统，次要涉及肺、皮肤和中枢神经系统等，主要表现有下列几方面。

1．骨骼畸形患者身材不成比例的增高，主要包括身材瘦高、肢体细长、蜘蛛脚样指（趾），及关节囊松弛导致关节活动过度，复发性髋脱位。

手长度超过身高的11％，脚（股）长度超过身高的15％。

患者有拇指征，即以四指包着拇指握紧拳头时，拇指端露出掌外，此乃拇指过长之故。

脊柱侧凸或后凸畸形，胸壁畸形（漏斗胸或鸡胸），可伴有椎体滑脱、扁平足。

全身结缔组织张力不足，还可导致腹股沟疝、膈疝、自发性气胸及肺气肿等。

2．眼约80％患者有晶状体异位，而且一般是双侧对称，约75％脱位方向向上，同时有一定程度向后移位。

部分病人出现近视，视网膜剥离；可有角膜增大，虹膜透照，脉络膜变薄，小晶状体及蓝巩膜等。

3．心血管系统主动脉瓣关闭不全、主动脉夹层动脉瘤。

以二尖瓣脱垂最常见，升主动脉扩张可见于90％患者，随着扩张加重（直径超过60mm），主动脉变得易于破裂（可致死）。

当主动脉变宽时，其瓣膜伸展而引起主动脉反流，左室将扩大，进而心肌病发生，最终结果是充血性心力衰竭，这是MFS病人最常见的死亡原因。

4．其他可有尖头畸形，硬脑膜扩张，骶部脊膜膨出。

可见腭裂或悬雍垂裂，下颌前突，牙齿错位咬合，常有颞颌关节病。

肺部表现为肺尖部位肺大泡破裂引起的自发性气胸；皮肤表现为不能解释的牵拉标志和切口疝。

新生儿MFS是最严重的类型，其主要特征为严重的房室瓣功能失调、蜘蛛足样指（趾）、关节挛缩和胸部畸形。

【分子遗传学】

MFS属不规则显性遗传病，表现度差异很大。

MFS是由原纤维蛋白1（fibrillin-1，FBN1）基因（*134797）突变引起的，FBN基因定位于l5q21.1，基因全长230kb，含有65个外显子，编码序列为9.3kb，编码由2871个氨基酸残基组成的富含半胱氨酸（约14％为半胱氨酸）的原纤维蛋白原（prefibrillin）。

FBN1以原纤维蛋白原形式存在，原纤维蛋白1（FBN1）的每一个结构域几乎都由一个外显子编码。

FBN1的前体含有一些结构特异区（富含半胱氨酸的重复序列），如类表皮样生长因子区（EGF-like）、转化生长因子结合蛋白（LTBP）结构区和Fib结构区。

FBN1含有47个EGF结构区，其中43个EGF结构区含有钙结合共有序列，被定义为钙结合EGF共有序列（calcium-bindingEGFconsensussequence，cbEGF）。

在MFS病人中已发现600多种FBN1基因突变，FBN1基因突变分布于整个基因，没有明显的热点位置，其中以在外显子l3，15，24～28，32及43上的突变类型相对较多，突变较少的区域是外显子57和外显子65。

．FBN1基因突变可分为两大类：

第一类为导致FBN1分子缩短的突变，占总突变的38.6％，包括无义突变、剪接位点突变、插入和重叠突变和缺失突变以；另一类为错义突变，占总突变的60.3％，它们多数（78％）定位于cbEGF上，此类又可以分为两小类：

①突变氨基酸替代半胱氨酸残基，影响二硫键形成，导致结构域的错误折叠；②突变氨基酸破坏了钙结合位点，降低了其钙离子亲和力及cbEGF结构域之间的稳定性，增加了其对蛋白水解酶的敏感性。

截至2011年2月23日OMIM记载的FBN1变异体主要有54种。

几乎所有的突变在受累的个人和家庭中是独特的，但约12％的FBN1突变为再发突变。

在经典MFS患者中有近1/3未发现FBN1突变。

MFS疾病的严重程度与基因突变位置有关，发生在FBN1基因各处的突变都可以导致典型的三大系统临床表现，但症状严重的婴儿型MFS的发生多集中于外显子24到外显子32。

原纤维蛋白2（FBN2）基因（*612570）位于5q23-q31，FBN2和FBN1的结构域在氨基酸水平上80％是一致的。

FBN2基因突变可导致先天性挛缩性细长指（趾）（contracturalarachnodactyly，congenital；CCA）（#121050）。

CCA具有与MFS相类似的骨骼特征：

如肢体细长、蜘蛛足样指/趾；与MFS不同的是关节挛缩、手指呈屈曲状，膝和髋的轻度挛缩；CCA不具有MFS的眼及心血管系统特征性改变，应注意鉴别。

FBNl突变也可在其他相关结缔组织疾病中找到，如二尖瓣-主动脉-骨骼和皮肤即MASS综合征（MASSsyndrome）（#604308）、Weill-Marchesani综合征（Weill-Marchesanisyndrome）（#608328）和Shpritzen-Gorberg综合征（Shpritzen-Gorbergsyndrome）（#182212）等，仅伴有轻微骨骼异常的升主动脉瘤和夹层动脉瘤以及晶状体异位。

因此，MFS临床表型的高度变异性不能用单独的FBN1突变来解释，其他未知的候选基因也可能导致MFS。

除了FBN1和FBN2基因突变外，MFS发病还与转化生长因子β（TGFβ）调控异常有关，最近从部分未携带FBN1突变的MFS患者体内检测到转化生长因子β受体2（TGFβreceptortypeⅡ，TGFBR2）基因和TGFBR1的基因突变，这类综合征被称为MFS2型，使MFS发病机制的研究取得了新的突破，为更好地了解MFS的发生、预防和治疗提供了理论依据。

异常TGF2β信号可能与人类MFS表型有关。

已发现的TGFBR2基因（+190182）突变有1O多个，该基因突变也导致MFS表型改变，即马凡综合征2型（Marfansyndrome2）。

已发现的TGFBR1基因（*190181）突变有多种。

TGFBR1和TGFBR2基因突变的MFS及其相关疾病的患者，一般都有严重的心血管并发症，这点与FBN1突变的患者不同。

TGFBR1和TGFBR2的突变都不是MFS所特有的。

TGFBR1或TGFBR2基因突变主要导致Loeys-Dietz主动脉瘤综合征（Loeys-Dietzsyndrome，LDAS）（#608967，#609192，#601308），其临床表现以（器官）距离过远、悬雍垂裂、腭裂、全身性主动脉迂曲、升主动脉瘤和夹层为特征。

LDAS和MFS有几个重叠的临床表型，包括主动脉根部瘤和其他的骨骼异常：

如颧骨发育不全、细长指（趾）、胸壁畸形、脊柱侧凸、屈曲指和关节松弛。

【发病分子机制】

MFS的发病分子机制已成为对基因多效性解释的典型例子。

原纤维蛋白是存在于细胞外基质中的一种糖蛋白，是构成微纤丝或弹力纤维的主要蛋白之一。

由于原纤维蛋白异常造成结缔组织的伸展过度，导致主动脉扩张及晶状体移位。

在骨骼缺陷中的作用则通过骨膜间接发挥，当骨膜的弹性增加时，将出现骨骼生长过度。

FBN1的错义突变绝大部分（3/4）位于cb2EGF样基序，影响了半胱氨酸残基或钙结合的氨基酸，半胱氨酸残基的添加或减少将导致基序的错误折叠。

这些突变影响FBN1的运输，延迟FBN1的分泌和增加FBN1对蛋白酶的敏感性。

Arg240Cys的残基置换还与晶状体异位的高风险性相关。

钙结合的保守序列的残基突变会在突变位点附近或远端（少数）创造一个蛋白水解酶敏感位点。

这些突变导致钙结合的亲和力减少，使基序的刚性结构遭到破坏和2个一致的cb2EGF样基序之间的界面变得不稳定，从而导致疾病的发生。

临床表型的严重程度直接与突变的mRNA转录量（无义突变介导的mRNA转录量减少）和一定比例的截短的FBN1（被组装在微纤维里）有关。

TGF2β信号异常会影响骨骼发育，导致MFS骨骼特征。

受累的细胞外基质结构组成和异常的TGF2β信号转导的相互作用可能共同决定MFS的表型。

迄今为止已提出了4个MFS的发病分子机制模型：

①显性负效应，突变的FBN1单聚体干扰正常的FBN1单聚体装配成微纤维，或者是其本身错误地组装成微纤维，在突变蛋白的水平调控疾病的严重程度；②FBN1在保持弹性纤维稳定性上具有重要作用，FBN1基因突变破坏了弹性纤维的稳定性；③FBN1基因突变增加了FBN1对蛋白水解酶的敏感性，易于被其降解；④FBN1基因和TGFBR2基因突变使TGF2的活性和信号转导失调。

【诊断和分子诊断】

根据眼、骨骼及心血管系统的表型特征，不难做出MFS诊断。

Pyeritz和Mckusick提出的诊断要点为：

①阳性家族史；②骨骼系统的典型表现；③眼部特征；④心血管系统受累征象。

有其中两点便可做出诊断。

MFS的症状常与其他疾病重叠，MFS应与Beals综合征（Bealssyndrome）（#3121050）、马凡样综合征（Marfanoidsyndrome）（#182212）和Stickler综合征（Sticklersyndrome）（#108300，#604841，#184840）等鉴别。

在MFS的基因型-表型关系没有完全清晰之前，FBN1基因突变分析是一种费时、价高而且实验操作复杂的检测，其结果也不一定能完全达到诊断目的（仅70％的临床病例显示阳性）。

如果FBN1突变是已知的，那么信息对其亲属有应用价值；足够的基因连锁多态性使家系连锁分析可以施行。

这一点在儿童时期尤为重要，因为早期往往没有明显的临床表现而基因突变已存在，由此可以对他们进行早期诊断和干预。

如果患病的父母的基因突变已知，结合超声或放射学检查阳性结果和阳性家族史，通过绒毛或羊水获得的DNA分析可进行产前诊断。

【治疗和预防】

雌激素治疗可阻止骨骼过度生长，对生长过快或有脊柱侧凸、扁平足且并发疼痛的小孩可以使用。

对主动脉扩张的患者应避免剧烈活动。

β阻滞剂可减少心排血量。

升主动脉及主动脉瓣联合移植已有很高的成功率，升主动脉直径大于50mm的患者应考虑手术治疗。

术后20年生存率可达60％，1996年Kilpatrick等用核酶（ribozyme）进行FBN1的基因治疗。

MFS患者要避免与心脏大负荷有关的运动，以避免充血性心力衰竭或动脉瘤破裂导致死亡。

约15％患者为新突变所引起，外显率很高，但表现度（expressivity）差异很大。

在不同家系之间，甚至在同一家系的不同患者之间，都存在较大的表型差