01 APIC清洗验证指南APIC中文.docx

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01APIC清洗验证指南APIC中文

活性药物成分清洁验证指南

APIC

（ActivePharmaceuticalIngredientsCommittee）

2000.12

1.0前言……………………………………………………………………….1

2.0目标……………………………………………………………………….1

3.0范围……………………………………………………………………….1

4.0可接受标准……………………………………………………………….1

4.1简介……………………………………………………………………….1

4.2可接受标准的计算方法………………………………………………….1

4.2.1基于治疗日剂量………………………………………………………….1

4.2.2基于毒性数据…………………………………………………………….3

4.2.3一般限度………………………………………………………………….4

4.2.4擦拭限度…………………………………………………………………..5

4.2.5淋洗限度…………………………………………………………………11

5.0清洁水平…………………………………………………………………12

5.1简介……………………………………………………………………….12

5.2程序……………………………………………………………………….12

6.0分类和最坏情况评估（WCR）…………………………………………14

6.1简介……………………………………………………………………….14

6.2分类程序…………………………………………………………………..15

6.3清洁程序…………………………………………………………………..17

6.4调查及最坏情况评估……………………………………………………..18

6.5最坏情况评估……………………………………………………………..21

7.0残留量确定………………………………………………………………..24

7.1简介…………………………………………………………………….24

7.2验证要求………………………………………………………………..24

7.3取样方法………………………………………………………………..29

7.4分析方法………………………………………………………………..31

8.0清洁验证方案…………………………………………………………..32

8.1背景……………………………………………………………………..33

8.2目的……………………………………………………………………..33

8.3范围……………………………………………………………………..33

8.4职责……………………………………………………………………..34

8.5取样程序………………………………………………………………..34

8.6检测程序………………………………………………………………...34

8.7可接受标准………………………………………………………………35

8.8与方案的偏差……………………………………………………………37

9.0验证相关的问题…………………………………………………………37

10.0参考书目……………………………………………………………………...40

11.0术语…………………………………………………………………………..40

12.0版权和声明…………………………………………………………………..43

1.0前言

本指南由CEFIC的原料药委员会（APIC）清洁验证特别工作组所编写。

近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关注。

重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而没有考虑在本阶段不同的工艺。

本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。

本文件应当与原料药委员会发布的名为“CleaningValidationinActivePharmaceuticalIngredientManufacturingPlants”的文件一道阅读。

2.0目的

该文件仅用于帮助公司系统地完成清洁验证项目，不应被视为一种技术标准，而是内部讨论的一个起点。

该文件还包括成员公司处理清洁验证过程中的特殊问题的例子。

3.0范围

该指导文件包括五个区块，即：

可接受标准

清洁水平

分类和最坏情况评估

确定残留量

清洁验证方案

最后是常见问题的回复。

4.0可接受标准

4.1简介

公司必须在验证中证明，每件设备的日常清洁程序能将带入量（carry-over）限制在一个可接受水平范围内，而且限制范围的计算必须有科学根据。

第四章节介绍计算可接受标准的实用指南。

而重要的是，公司要分别评估所有的清洁情况。

对于有产品混合的设备的情况，需要进一步的考虑。

4.2可接受标准的计算方法

4.2.1基于治疗日剂量

这个计算方法的要求原则是，标准治疗日剂量的后续物质（“被污染”物质，在这里被称为“后续”物质）可以被不超过标准治疗日剂量的一定比例（一般为1/1000份）的清洁验证研究的物质（污染物质，在这里被成为“前”物质）所污染。

只有当治疗日剂量已知时，这种方法才适用。

通常成品原料药工艺“A”转换到原料药工艺“B”时使用这种方法。

程序

根据以下等式，算出MACO（最大允许带入量）。

TDDpreviousxMBS

MACO=------------------------------

SFxTDDnext

MACO最大允许带入量：

验证研究的产品（“前”产品）的可接受转移量

TDDprevious验证研究的产品的标准治疗日剂量（与TDDnext的剂型相同）

TDDnext后续物质的日剂量的标准治疗剂量

MBS后续产品的最小批量

SF安全因子（用标准治疗日剂量计算可接受标准时，安全因子一般为1000。

）

例如1:

产品A需要被清除。

其标准日剂量为10mg，批量为200kg。

后续产品为B，其标准日剂量为250mg,批量为50kg。

两种产品都为口服药，安全因子设为1000.请计算出B产品中A的最大允许带入量（MACO）。

10（mg）x50000000（mg）

MACO=------------------------------------=2000（mg）

1000x250（mg）

结果：

最大允许带入量为2g（2000mg）

例如2:

现在，产品B需要被清除。

后续产品是A。

计算产品A中B的最大允许带入量（MACO）!

250（mg）x200000000（mg）

MACO=----------------------------------------=5000000（mg）

1000x10（mg）

结果：

最大允许带入量为5kg（5000000mg）

对于原料药生产，得到的最大允许带入量可能很高。

例2得出的数值明显不能接受。

虽然使用这个值的后果还无法预知，但是有一点很明确，那就是这个设备会很脏，所以需要选择一个一般GMP限度（如何选择限度，请参见4.2.3）

无需计算每次产品转换的可接受标准，可以选择一个最坏情况。

选择原料药活性最大的物质（TDD最低），且后续API的批量除以其标准治疗日剂量的值最小（最小批量/标准治疗日剂量）。

如果所有产品的安全因数相同，就可以这样做（否则应该选择MBS/（TDD*SF）比例最低的情况）。

4.2.2基于毒性数据

如果物质的治疗剂量未知（如，中间体和清洁剂的毒性数据无法得知），可以使用其毒性数据来计算。

程序

根据以下等式计算出NOEL（无效应剂量）值，再用NOEL值计算出MACO的值。

（见40页参考书目[3]）

LD50（g/kg）x70（kgaperson）

NOEL=-----------------------------------------

2000

按照以下等式，可以计算出MACO（最大允许带入量）：

NOELxMBS

MACO=------------------------------

SFxTDDnext

MACO最大允许带入量：

验证研究产品（“前物质，previous”）的可接受转移量。

NOEL无效应剂量

LD50以g/kg计量的动物至死量50。

重要的是动物辨别（大鼠、小鼠等）和给药方式（静脉、口服等）。

70kg70kg是成年人的平均体重。

20002000是一个经验常量。

TDDnext后续产品的最大日常日剂量。

MBS后续产品的最小批量。

SF安全因子

安全因子（SF）因用药方式不同而不同。

通常，口服制剂的原料药的安全因子为200。

下文中，列举出各种物质/剂型的不同安全因子值。

安全因子：

外用10.－100

口服100.－1000

注射1000－.10000

注：

对于开发中的原料药，由于还没有足够的认知，所以安全因子的值因相对较高。

如果治疗剂量数据未知或不相干时，一般使用毒性数据来计算最大允许带入量。

如果前产品是一个中间体而后产品是一个原料药时，通常使用毒性数据来计算最大允许可带入量。

4.2.3一般限度

如果根据治疗剂量或毒性数据两个方法计算出的结果不可接受或中间体的毒性数据未知时，就可以使用一般限度（参见4.2.1或4.2.2）。

公司可以设定一个上限作为策略。

一般限度通常被设定为污染物质在后续批次中的最高浓度的上限。

根据剂量计算，验证研究物质在后续其他产品批次中的可接受浓度（CONC）为：

MACO

CONC=------------------------------

MBS

MACO最大允许带入量：

验证研究产品（“前产品，previous”）的可接受转移量。

由治疗剂量和/或毒理数据计算得出的。

MACOppm最大允许带入量：

验证研究产品（“前”previous产品，）的可接受转移量。

由一般限度ppm计算得出的。

CONC“前”物质在后续批次中的浓度（kg/kg或ppm）。

由治疗剂量和/或毒理数据计算出最大允许带入量（MACO），然后计算出污染物质的可接受浓度。

MAXCONC“前”物质在后续批次中的最大允许浓度的一般限度（kg/kg或ppm）。

MBS后续产品的最小批量

根据各个公司的产品的不同属性（如毒性，制药活性，原料药的MAXCONC一般为10ppm），污染物质在后续批次中的最高浓度的一般上限（MAXCONC）在5-100之间而不等。

注-如果你确定使用清洁水平的理念（参考第5节，第12页），那么不同清洁水平的安全因子（ppm限度）也不同。

特别是，如果需要清除的产品和API处于同一合成链，且指标被API指标覆盖，那么可接受的清洁水平比较高。

如果计算得出的（由治疗剂量/毒性数据计算出的MACO而计算出的）前物质在后续批次中的浓度超出MAXCONC,那么以MAXCONC为限度。

程序

根据以下等式，由一般限度算出MACOppm。

MACOppm=MAXCONCxMBS

例如，如果一般上限为100ppm：

最大允许带入量（MACO）=后续产品最小批量（MBS）的0.01%，如果一般上限为10ppm：

最大允许带入量（MACO）=后续产品最小批量（MBS）的0.001%

注：

ICH文