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2010心力衰竭领域的现状与展望
作者:
李为民日期:
2/17/20113:
45:
12PM点击：
243 第0期
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心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病发展的最后阶段，已成为世界范围内主要公共卫生问题。
据ESC统计，欧洲47个国家近10亿人口中，心衰患者约占5%。
美国患心衰者约500万，每年新增50万人（ACC/AHA2005GuidelineUpdatefortheDiagnosisandManagementofChronicHeartFailureintheAdult）。
世界范围内约有1500万慢性心力衰竭患者。
在美国，每年因心力衰竭而就诊者达到1200-1500万，总住院天数达到650万。
从1990年至1999年，以心力衰竭做为主要诊断的住院次数由每年的81万增加到100万，以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由每年的240万增加到360万。
2001年大约5.3万人因心力衰竭而死亡。
尽管心力衰竭治疗取得了飞速进展，但患者死亡率仍在不断增加。
据我国五十家医院住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20％；死亡率却占40％，提示预后凶险。
NYHAIII-IV级患者年死亡率30-40%，仅次于恶性黑色素瘤和小细胞肺癌。
心衰的致死率甚至高于大多数恶性肿瘤。
治疗心力衰竭是对心脏疾病干预治疗的最后机会。
我国心衰现患达400万之多，用于心力衰竭诊断和治疗的医疗卫生支出高于其它疾病，费用近100亿元/年，2004年直接或间接用于心力衰竭的费用估计为279亿美元。
在美国，每年大约29亿美元用于心力衰竭的药物治疗。
随着人口老龄化进程，心衰的发病率和医疗耗资还将继续攀升[1]。
不但给患者造成巨大身心痛苦，而且给家庭和社会带来沉重的经济负担。
心力衰竭的基础和临床研究是亟待发展的领域，本文就2010年心力衰竭领域的临床进展及展望作一概述。
1、心力衰竭药物治疗领域近10年来突破性进展——SHIFT研究
2010年刚刚结束的斯德哥尔摩ESC大会的重要亮点之一是SHIFT（SystolicHeartfailuretreatmentwiththeIfinhibitorivabradineTrial）研究结果的公布。
既往研究提示：
心率是冠心病患者的危险因素，选择性If通道阻滞剂依伐布雷定在冠心病患者中具有显著抗心肌缺血和降低心血管事件的疗效。
依伐布雷定是一种选择性If通道抑制剂，能与窦房结出的If通道蛋白结合，通过减慢电冲动发放频率从而降低心率。
SHIFT研究目的是探讨依伐布雷定是否对心率大于70次/分的心衰患者有益。
该研究是第一个专注于心衰人群的大型随机临床对照研究。
首次证实心率是HF患者的危险因素，临床上需加强心率控制；依伐布雷定通过单纯减慢心率可显著改善HF患者的预后，降低其心血管死亡和HF住院风险。
新任ESC主席、SHIFT主要研究者Tomajda教授称之为“心力衰竭药物治疗领域近10年来突破性进展。
”
2、ACC/AHA&ESC治疗指南更新
ACC/AHA和ESC心衰指南仍然没有重大的突破，主要进展在于有对临床实践非常重要的随机研究发表、更加强调从预防到治疗的全面概念。
ACEI、β受体阻滞剂的若干争议和具体应用问题得到澄清：
新列为I类推荐的ARBs、ALDantagonist的认识、神经内分泌抑制剂的联合应用；CRT、ICD等的早期应用可预防心衰进展和降低死亡率。
3、心力衰竭药物治疗领域进展
3.1、新型正性肌力药物：
钙离子增敏剂
欧洲心脏病学会2005指南和2008更新指南，以及2009美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性心衰的IIa类推荐，证据等级为B。
现有的正性肌力药物都是通过增加心肌细胞钙离子浓度达到增强心肌收缩的作用，如：
β-AR激动剂：
多巴酚丁胺，磷酸二酯酶抑制剂：
米力农。
钙离子增敏是一类新的具有正性肌力作用的抗心力衰竭药物。
左西孟旦（levosimendan）是其中代表药物，与心肌肌钙蛋白C复合物结合，不改变其结合钙的能力，而延长其作用，提高心肌利用钙的效率，不增加细胞内钙的水平。
其抗心力衰竭的机制是：
1、钙离子敏感作用。
左西孟旦可直接与肌钙蛋白氨基端相结合，使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。
与其他非洋地黄类正性肌力药物不同，治疗剂量下的左西孟旦并不通过增加心肌内的cAMP浓度来发挥正性肌力作用。
当心肌收缩时，心肌细胞内钙离子浓度高，而当心肌舒张时，心肌细胞内钙离子浓度低。
左西孟旦的一个特点是当心肌细胞内钙离子浓度高（收缩）时，与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内钙离子浓度低（舒张）时，与肌钙蛋白的亲和力低，因而左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能。
2、磷酸二酯酶抑制作用：
大剂量左西孟旦具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌细胞内cAMP浓度升高，发挥额外的正性肌力作用。
3、血管扩张作用：
左西孟旦具有强烈扩张血管作用，主要使外周静脉扩张，也可使冠脉扩张。
作用机制是通过激活ATP敏感的钾通道使血管扩张。
降低前负荷，与其他非洋地黄类正性肌力药物相比，左西孟旦的优点是不增加心肌耗氧量、无致心律失常作用、无耐受性。
3.2、新型血管扩张药
B型脑钠肽属内源性激素物质，与人体内产生的B型脑钠肽完全相同。
利钠肽不仅已经成为反应心室负荷的生物标记物，也被用于治疗心力衰竭。
脑利钠肽（BNP）通过环鸟苷酸介导作用于RAAS、精氨酸血管加压素系统及交感神经系统。
BNP可抑制间质纤维化，心肌肥厚及血管平滑肌肥厚。
奈西立肽（nesiritide）是重组的BNP，静脉注射后有利尿、扩血管作用，增加心排出量而不增加心率和耗氧量。
该药的作用并非单纯血管扩张作用，也兼有其他作用，如促进钠的排泄，产生一定的利尿作用；抑制RAAS系统和交感神经系统，从而阻断心衰发展和演变中的恶性循环等。
国外指南建议在急性心衰患者中应用该药（Iia类推荐，B级证据）。
3.3、内皮素受体拮抗剂（ERB）
在心衰过程中，常合并有血浆内皮素尤其是大内皮素及内皮素-1水平的显著升高，升高水平与心搏出量减少、体循环和肺循环阻力增高及心脏重塑、肥厚和纤维化有关，血浆内皮素水平已成为心衰患者强烈的独立预后因素[1]。
ERB降低心脏的后负荷，改善体循环和肺循环的血流动力学。
早期的小样本临床试验显示，内皮素受体拮抗剂对心衰患者有明显的血流动力学益处。
然而随后进行的一系列临床研究显示，内皮素受体拮抗剂并未在现有标准治疗心衰基础上对急性或慢性心衰患者的预后带来更多的临床效益。
VERITAS研究因治疗组的主要终点明显恶化而提前终止，此类药在心衰中应用的疗效尚有待进一步探讨。
3.4、醛固酮受体拮抗剂
该药主要用于重度心衰（NYHAIII-IV级）。
正在进行的一项EMPHASIS研究旨在评价依普利同对轻度心衰患者生存率的影响，该药的研究预期可对此类药物能否扩大应用范围（如：
应用于NYHAII级患者）提供证据。
3.5、腺苷受体拮抗剂
腺苷受体拮抗剂作为一种新型利尿剂正逐渐崭露头角。
腺苷是影响肾功能的重要因素，抑制腺苷能够延缓肾功能恶化。
这一新型利尿剂极可能为心力衰竭合并肾功能不全的患者带来福音。
I期和II期试验表明，该药和利尿剂合用可减少袢利尿剂的用量，III期临床试验PROTECT研究正在进行。
3.6、精氨酸加压素（AVP）受体拮抗剂
AVP由脑垂体后叶分泌，主要作用为维持血浆渗透压以及促肾上腺皮质激素的释放。
精氨酸加压素受体拮抗剂是一类新型利尿剂，可以阻断肾小管细胞的V2受体，具有排水不排钠的特点，可改善肾功能，减少袢利尿剂的用量，特别适用于心衰合并低钠血症的患者。
目前有非选择性的血管加压素受体拮抗剂conivaptan和选择性阻断V2受体的tolvaptan、lixivaptan。
ACTIV-CHF研究[5]和最新公布的EVEREST研究证实tolvaptan可使心衰患者气促和水肿明显减轻，临床状况明显好转，但长期治疗主要终点及复合终点并无差异[2，3]。
EVEREST研究表明，托伐普坦短期应用可明显改善临床症状，但长期疗效未显示出任何优势。
3.7、阿利吉仑（Aliskiren）是选择性肾素抑制剂，小样本研究可以降低BNP、NT-ProBNP及醛固酮水平，临床意义局限，正在进行中的ATMOSPHERE研究将给出答案。
3.8、其他
3.8.1、他汀类药物可以降低血脂，减少动脉粥样硬化的发生率与病死率外。
多数临床试验是在合并血脂异常的缺血性心脏病患者中进行的。
胆固醇水平正常甚至较低，以及非缺血性心脏病患者是否应当常规使用无依据，指南也未作为HF的常规药物。
3.8.2、促红细胞生成素（ESA）荟萃分析表明，对于慢性HF合并贫血的患者，ESA可以改善心功能，并能增加血红蛋白水平。
正在进行中的RED-HF研究能提供更多的权威性答案。
3.8.3、肾上腺髓质素（ADM）主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌血管活性肽。
具有利尿、扩血管、抑制醛固酮等作用，有望成为治疗HF很有前景的新方法。
3.8.4、甲状腺激素
很多学者认为HF在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性HF。
对HF伴低T3综合征的患者给予小剂量的甲状腺激素短期治疗正处于临床研究阶段，期望能为心力衰竭的治疗带来新的生机。
3.8.5、Istaroxime是一种对心肌细胞同时具有正性收缩和正性舒张作用的新型药物。
其正性收缩作用是通过抑制钠/钾-ATP酶的活性，刺激钙离子经钠/钙离子交换进入心肌细胞来实现的。
同时istaroxime还可提高SERCA2a（肌浆网钙离子ATP酶）的活性，加速舒张期细胞内游离钙离子的清除而发挥正性舒张作用。
HORIZON-HF的研究[10]结果显示，istaroxime能增强心肌收缩，增强泵血功能，不降低患者血压，不加快心率。
是否能改善心衰患者的长期预后还需要更多的循证医学证据。
3.8.6、雄激素：
有明确HF的患者睾酮水平明显降低，与心脏功能相关[10]。
雄激素补充治疗能改善心血管功能，引起骨骼肌肥厚，肌重增加，肌张力增加，增加运动强度和时间，缓解HF时分解代谢与合成代谢的失衡，抑制导致HF进程的神经激素改变和细胞因子激活，从而改善HF症状[9]。
因此雄激素补充治疗有可能成为HF的一种有效辅助疗法，但目前尚需临床研究证实雄激素补充治疗对HF患者的临床疗效。
3.8.7、神经调节蛋白-1：
神经调节蛋白-1[Neuregulin-1（NRG-1）]是由内皮细胞释放的具有心脏活性的生长因子，对稳定心脏结构，保持功能完整具有重要作用。
重组人神经调节蛋白-1（rhNRG-1）不仅能够维持细胞生长营养缺乏时正常的心肌结构，还可以改善CHF心脏的射血功能。
现认为凡是参与到NRG-1/ErbB信号途径的蛋白可能都是心衰潜在的靶向治疗药物。
评估rhNRG-1安全性和有效性的临床研究正在中国和澳大利亚进行[4]。
3.8.8、雷诺嗪（Ranolazine）：
雷诺嗪可抑制持续或晚期钠电流（I（Na，late）），从而减少细胞内钠依赖性的钙超负荷，因此雷诺嗪可能会对房颤和舒张性心衰有潜在的治疗作用[6]。
3.8.9、松弛素（relaxin）：
可影响多种人体内血管调控途径，在AHF时表达上调。
动物及临床研究表明它可产生有益的血流动力学效应和肾脏效应，主要得益于其血管扩张作用，因而可在AHF中发挥治疗作用。
pre-RELAX-AHF研究[7]及德国的一项研究[8]表明relaxin可提高CI，降低肺动脉楔压和循环中NT-proBNP，提高肾脏功能而不引起低血压
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