滴眼液生产工艺规程.docx
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滴眼液生产工艺规程
艺规程
品名:
XXXX滴眼液
规格:
5ml:
5mg
剂型:
滴眼剂
起草人:
制定日期:
研发审核人:
审核日期:
生产审核人:
审核日期:
批准人:
批准日期:
文件编号:
生效日期:
XXXX制药有限公司
1、目的
xxxx滴眼液生产工艺规程是按照xxxx滴眼液注册质量标准和企业生产条件而制定的,工艺规程规定了xxxx滴眼液生产的工艺参数,技术要求,原辅材料、包装材料、中间产品和成品的质量标准,关键控制点及监控,物料平衡计算及监控等。
2.适用范围
本工艺规程适用于xxxx滴眼液的生产及质量检查,是生产操作、工艺管理、技术检查、质量控制的依据。
3、产品概述
xxxx为天然高分子化合物,是构成组织基质的重要成分,具有较好的黏弹性,对角膜
具有保护作用;与纤黏连接蛋白结合,促进角膜上皮细胞的连接和伸延,加快角膜创伤愈合。
此外,xxxx分子具有强亲水能力和润滑作用,可稳定泪膜、防止角结膜干燥和减轻眼组织摩擦,缓解干眼症的不适症状。
xxxx滴眼液(SodiumHyaluronateEyeDrops)用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症,干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患(如手术,药物性,外伤,佩戴隐形眼镜等)所致的角结膜上皮损伤。
尤其适用于干燥综合症和史蒂文斯-约翰逊综合症需长期用药的患者。
产品名称:
xxxx滴眼液
汉语拼音:
英文名称:
EyeDrops
剂型:
滴眼剂
规格:
5ml:
5mg本品主要成分:
xxxx
化学结构:
性状:
本品为无色澄明的黏稠液体。
适应症:
用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症,干眼症等内因性疾患及各种外因
性疾患(如手术,药物性,外伤,佩戴隐形眼镜等)所致的角结膜上皮损伤。
用法用量:
一般1次1滴,一日滴眼5〜6次,可根据症状适当增减。
禁忌:
对本品任何成分过敏者禁用。
注意事项:
仅限滴眼使用。
滴眼时,应注意药瓶前段不要直接接触眼睛,滴眼后应盖紧瓶盖,佩戴软性隐形眼镜时不应使用本品。
有效期:
暂定24个月
贮藏:
密闭,室温(1-30C)保存
2、处方和处方依据
处方
3.生产工艺操作要求和技术参数
工艺流程图:
□m卩1聚醚砜过滤
储液
铝塑
A/B级区
工艺过程和工艺参数
本工艺流程共包括8个主要步骤,各个步骤的主要操作叙述如下。
生产准备
(1)各工序接到本批批生产指令,确认xxxx滴眼液的岗位标准操作规程、记录、质
量标准及相应配套的文件齐全。
(2)所领的原料,辅料,包装材料与xxxx滴眼液批生产指令相符,检查物料的外包装完好无损、无污染。
且均有合格证。
3)生产现场的卫生、清场、设备、容器具、计量器具等清洁、完好其状态标志符合
要求,并确认无上次遗留物。
(4)所用设备、工器具、管道按照各自相应的清洁消毒规程处理。
称量与配液
1)按照生产指令投料量,分别称取原辅料,并双人复核。
(2)取处方量80%勺新鲜注射用水置于配液罐中,开启搅拌(约35~40转/min),降温至60±5°C,加入处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液,搅拌均匀,缓慢加入XXXX,恒温(60±5C)搅拌使充分溶胀,冷却至35C±5C后为澄清透明溶液。
(3)将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中,搅拌
至完全溶解,冷却至室温,用%勺硼砂溶液或%#酸溶液调节pH值在~之间,补加注射用水
至全量,搅拌约10~20分钟。
除菌过滤
1)过滤药液前,对过滤器进行起泡点试验,确认滤膜(滤芯)的孔径是否符合生
产工艺、过滤器是否完好;过滤完毕,再次确认过滤器的完好性。
过滤药液时,岗位负责人随时观察药液色泽,应符合规定。
药液过滤完毕,QA检查员检查一次。
(2)药液经ym微孔过滤器循环过滤20分钟后,取样测定含量、pH值、渗透压合格
后,精滤至可见异物检查合格,通过ym微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。
灌装与加塞
1)将已灭菌的瓶、塞、瓶盖分别经导轨送至灌装室,在百级层流保护下由灌装人
员收集后送至灌装机进行灌装等后续操作。
2)确认灌装机、药液除菌过滤器、储液瓶、物料管道、灌装针头等组件均已按照
相应清洁标准操作规程清洁消毒灭菌,并在灭菌有效期内。
(3)按照“滴眼剂灌装机使用标准操作规程”启动灌装机,调整灌装速度,灌装量
不少于支,装量控制在~,加入内塞,并旋紧外盖。
每30min抽取10支灌装半成品检查装
量和可见异物。
4)用不锈钢接瓶盘盛装灌装后中间产品,装满后离地存放。
灯检
1)将灌装后的载药瓶整盘放在灯检台上,擦净瓶外壁,轻轻翻转待检品使其药液中
存在的可见异物悬浮(注意不要使药液产生气泡),置待检品于灯检仪的遮光边缘处,在
2000〜3000IX照度下,人眼距待检品25cm的距离用目检测三次,每次20秒。
逐支灯检,检出可见异物(即:
粒径或长度大于5ym的不溶性物质)和破损、漏液、装量不合格瓶。
(2)经专职质检员检查合格签证后流转包装工序。
包装
采用白色小盒包装,每盒1瓶。
入库
将完成外包装的产品运到成品库,进行产品批号和数量的交接。
产品最终检验结果得出后,质量部门进行产品的质量评价,经评估如果整个生产过程符合要求,产品符合质量标准的要求,则QA授权人可签发合格证和放行单。
清场
生产结束后,各岗位按各自的清洁标准操作规程进行清场,经QA人员检查合格签字
认可,班组长填写清洁记录,挂好状态标识后方可退场。
将生产过程中产生的废料收集在一起,集中处理掉。
注意事项
(1)本品中XXXX对金属离子敏感,设备、管道应经过钝化处理,生产前用EDTA溶
液冲洗设备、管道,清洗后EDTA残留检查合格。
(2)配液后在密闭的配液罐中室温条件下贮存期限V12小时。
(3)包装后成品密闭保存。
岗位质量监控要点
工序
监控点
监控项目
监控标准
监控方法
监控频次
配料
称量
物料状态标识
每批物料应有合格证。
物料包装上应有物料标记
1次/批
1次/批
物料性状
性状符合规定,且无异物。
目视
1次/班
称量
天平、磅秤有校验合格证,零点准确;称量执行双人复核制。
复核
1次/班
溶解
溶解情况
物料溶解完全,无可见异物
目视
随时/批
溶胀
温度
60C±5C
目视
随时/批
溶胀搅拌时间
30〜60min
计时
1次/批
搅拌速度
35〜40转/min
目视
随时/批
质量
可见异物
应符合规定
目视
10支/30min
渗透压比
渗透压仪检测
1次/批
pH值
pH计检测
调整到合格
过滤除菌
过滤器
完整性
聚醚砜滤芯,起泡点》
气泡点检测仪
随时/批
质量
性状
无色澄明的黏稠液体
目视
随时/批
pH值
计检测
1次/批
含量
〜%
容量法
1次/批
工序
监控点
监控项目
监控标准
监控方法
监控频次
渗透压
渗透压仪检测
1次/批
灌装
中间体药
液
性状
无色澄明的黏稠液体
目视
随时/批
可见异物
应符合规定
目视
1次/30min
装量检查
>ml/支
目视
10支/30min
外观
加塞
无泄漏、内塞压实、不易脱落
抽100支检查无漏液现象
1次/30min
旋盖
严密、到位不松动
抽100支检查不得有松动
1次/30min
灯检
灯检参数
照度
2000〜3000IX
目视
1次/30min
外观
检漏
应严密,不漏液
目视
1次/批
待包装品检测
全检
性状
无色澄明的黏稠液体
目视
1次/批
pH值
pH计检测
可见异物
无可见异物
目视
1次/批
装量检查
>5ml/支
目视
1次/批
分子量及分子量分布
重均分子量Mw应不小于
400000,分布宽度Mw/Mr应小于。
凝胶色谱法
GCP
渗透压比
渗透压仪测
葡萄糖酸氯己定
每1ml中含葡萄糖酸氯己定应为〜。
HPLC
无菌
符合规定
含量
含XXXX应为标示量〜%
UV
包装
铝塑包装
批号
正确、完整清晰
目测
1次/1h
贴签
贴签端正、牢固
目测
1次/1h
封箱
牢固
目测
1次/1h
外观
清晰
目测
1次/1h
监控方法理瓶
随即抽取滴眼剂瓶5支,灌装注射用水后进行灯检,应无异物。
称量称量:
称量前,岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。
称量时严格执行双人复核制。
QA佥查员检查称量记录,是否执行双人复核制。
物料状态标识:
车间领料时,QA佥查员在外清室检查物料合格证,无合格证的物料不得放行。
称取物料前,称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单,严禁使用无标记单的物料。
物料性状:
称量时,岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定,有无异物,严禁使用不符合规定的物料。
QA检查员每批物料抽查一次。
配制
投料数量:
配制药液前,岗位负责人和QA检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产
指令相符。
pH值:
药液配制完毕,取药液适量,用精密试纸或酸度计测试pH值,应符合规定。
除菌过滤
过滤器:
过滤药液前,通过过滤器起泡点试验,确认滤膜(滤芯)的孔径是否符合生产
QA检查
工艺、过滤器是否完好;过滤完毕,再次确认过滤器的完好性。
色泽:
过滤药液时,岗位负责人随时观察药液色泽,应符合规定。
药液过滤完毕,
员检查一次。
灌装
压塞、旋盖质量:
在灌装过程中,随时抽查压塞、旋盖质量,应符合规定。
装量:
在灌装过程中,从每道灌注器各抽取一支,照最低装量检查标准操作规程检查,应
符合规定。
灯检
可见异物:
在灯检过程中,每2小时抽取已灯检的产品,照滴眼剂澄明度检查标准操
作规程检查,应符合规定。
4、半成品与成品质量标准
工艺用水质量标准生活饮用水质量标准
见生活饮用水质量标准,编号为:
STP-ZL-130-b
纯化水质量标准
见纯化水质量标准,编号为:
STP-ZL-131-b
中间体质量标准
见XXXX滴眼液中间体质量标准,编号为:
STP-ZL-109-b,见附件1成品质量标准
见XXXX滴眼液成品质量标准,编号为:
STP-ZL-069-b,见附件2。
5、原辅料来源及质量标准
原辅料质量标准
物料名称
生产商
批准文号
质量标准
XXXX(眼用原
料级别)
山东华熙福瑞达药业有限公司
国药准字H
YBH03882011
氯化钠
江苏省勤奋药业有限公司
国药准字H
2010年版CP二部
氯化钾
自贡鸿鹤制药有限责任公司
国药准字H
2010年版CP二部
依地酸二钠
湖南华日制药有限公司
湘食药辅准字
F
2010年版CP二部
氨基己酸
江苏永安制药股份有限公司
国药准字H
2010年版CP二部
硼酸
自贡鸿鹤制药有限责任公司
国药准字H
2010年版CP二部
硼砂
广州康乔汉普药业有限公司
国药准字H
2010年版CP二部
匍萄糖酸氯己定溶液
锦州九泰药业有限责任公司
国药准字H
2010年版CP二部
包装材料质量标准
包装材料名称
质量标准
xxxx滴眼液小盒
见xxxx滴眼液小盒质量标准,编号为:
聚酯(PET)药用滴眼剂瓶
见xxxx滴眼剂瓶质量标准,编号为:
6、操作设备及操作规程
操作设备一览表
设备编号
设备名称
规格型号
生产厂家
生产能力
YY001-01
浓配罐
1000L
温州天富机械有限公司
1000L
YY002-02
配液罐
100L
温州天富机械有限公司
100L
YY003-03
储罐
2000L
温州天富机械有限公司
2000L
YY003-04
储罐
2000L
温州天富机械有限公司
2000L
YY021-01
高位储罐
50L
温州天富机械有限公司
50L
YY021-02
高位储罐
50L
温州天富机械有限公司
50L
YY021-03
高位储罐
50L
温州天富机械有限公司
50L
YY021-04
高位储罐
50L
温州天富机械有限公司
50L
YY022-01
全自动理瓶机
LP-100
浙江新亚迪制药机械有限公司
120-150瓶/分
YY023-01
全自动气洗机
CPJ
浙江新亚迪制药机械有限公司
YY024-01
全自动灌装加塞旋盖机
YGX-A
浙江新亚迪制药机械有限公司
YY022-02
全自动理瓶机
LP/120
江苏威龙灌装机械有限公司
120-150瓶/分
YY023-02
全自动气洗机
QX/12
江苏威龙灌装机械有限公司
YY024-02
全自动灌装加塞旋盖机
YG300
江苏威龙灌装机械有限公司
YY022-03
全自动理瓶机
LP-100
浙江新亚迪制药机械有限公司
120-150瓶/分
YY023-03
全自动气洗机
CPJ
浙江新亚迪制药机械有限公司
YY024-03
全自动灌装加塞旋盖机
YGX-A
浙江新亚迪制药机械有限公司
YY025-01
过氧化氢火菌柜
山东新华医疗器械股份有限公司
6m3
YY027-01
脉动真空火菌柜
山东新华医疗器械股份有限公司
YY027-02
脉动真空火菌柜
山东新华医疗器械股份有限公司
YY028-01
热循环烘箱
CT-C-非标
常州市润邦干燥设备科技有限公司
YY019-02
全自动洗涤脱水机
XGQ-15FD
上海鸿尔商用设备销售有限公司
15kg
YY020-02
全自动干衣机
GDZ-15E
上海鸿尔商用设备销售有限公司
15kg
YY019-01
全自动洗涤脱水机
XGQ-15FD
上海鸿尔商用设备销售有限公司
15kg
YY020-01
全自动干衣机
GZZ-15E
上海鸿尔商用设备销售有限公司
15kg
YY008-02
喷码机
43S
伟迪捷(上海)喷码机有限公司
YY008-03
喷码机
9020
马肯依玛士标识科技有限公司
YY008-04
喷码机
9020
马肯依玛士标识科技有限公司
YY009-01
贴标机
TBJ-A
上海昊云包装机械设备有限公司
YY009-03
自动贴标机
KK926A
皇将(上海)包装科技有限公司
120-180瓶/分
YY010-01
铝塑包装机
DPP-260Kn
上海江南制药机械有限公司
40次/min
YY010-02
铝塑包装机
DPP-250D
上海江南制药机械有限公司
40次/min
YY010-03
铝塑包装机
DPP-260Kn
上海江南制药机械有限公司
45次/min
YY011-01
纸合印字机
K-420D
上海华音机械有限公司
160pcs/min
YY011-02
纸合印字机
K-420D
上海华音机械有限公司
160pcs/min
YY013-01
激光机
S100+
多米诺标识科技有限公司
YY014-01
高速自动分页机
2002A
合肥友高食品包装工程有限公司
YY017-01
全自动封箱机
MH-FJ-1A
杭州永创机械有限公司
19米/分
YY018-01
全自动捆扎机
MH-102A
杭州永创机械有限公司
w秒/道
YY029-01
完整性测试仪
北京钮因华信科技发展有限公司
YY029-02
完整性测试仪
北京钮因华信科技发展有限公司
YY030-01
超声波清洗机
kcd-1030D
南昌县科昌达超声波设备厂
设备的操作和维护保养的操作规程
设备名称
操作规程编号
空调系统操作规程
SOP-SB-073-C
空调系统维护保养操作规程
SOP-SB-075-C
全自动理瓶机操作规程
SOP-SB-130-a
全自动理瓶机操作规程
SOP-SB-132-a
全自动气洗机操作规程
SOP-SB-114-C
全自动气洗机维护保养操作规程
SOP-SB-116-C
全自动灌装加塞旋盖机操作规程
SOP-SB-037-C
全自动灌装加塞旋盖机维护保养操作规程
SOP-SB-039-C
纯化水系统操作规程
SOP-SB-070-C
纯化水系统维护保养操作规程
SOP-SB-072-C
过氧化氢火菌柜操作规程
SOP-SB-028-C
过氧化氢火菌柜维护保养操作规程
SOP-SB-030-C
铝塑包装机操作规程铝塑包装机维护保养规程
SOP-SB-107-C
SOP-SB-109-C
自动贴标机操作规程
自动贴标机维护保养规程
完整性测试仪操作规程
完整性测试仪维护保养规程
7、安全与防护
技术安全
电器设备定期检查,防止电线或插头等受潮、漏电;
如果在生产区域内动火或架设临时用电,必须履行相应的手续,征得安全保卫部的同意后,方可进
行相应的工作;
操作安全
对操作人员进行安全培训和岗位操作技能的培训,使每个员工都了解本岗位的特点和安全注意事
项;禁止将手伸入机器转动部位,禁止用手在机器搅动的情况下帮助出料。
刷洗机器时,禁止将水溅到电机上,以防漏电伤人。
操作时,禁止用手触摸正在运转的设备,停止运转时,注意关闭电源;
设备应定期检修,注意机器的维护和保养;
使用蒸汽设备前,应先检查温度控制器、压力表和疏水器等是否运转正常,否则应进行修理后方可
使用;
操作使用蒸汽的设施时,凡开关蒸汽阀门均要戴好手套,操作人员在设备运行过程中,应随时注意
温度和压力变化情况;
防火安全
整个生产区域严禁烟火;
消防设施应定期检查;
遵守工厂所有的防火制度,不得违规动火;
保持安全通道的畅通,保证安全门的有效性。
8物料平衡和经济指标的计算
原辅料消耗定额表
本表依据产品生产经验和产品验证的数据得出,可根据一段时间产品的生产后,依据前期实际损耗与历史先进水平统计数据进行修正。
序号
名称
单位
消耗率(%)
备注
1
XXXX
g
1
2
氯化钠
g
1
3
氯化钾
g
1
4
依地酸二钠
g
1
5
氨基己酸
g
1
6
硼酸
g
1
7
硼砂
g
1
8
葡萄糖酸氯己定溶液
g
1
包装材料消耗定额
序号
名称
单位
消耗率(%)
备注
1
标签
套
3
3
小盒
个
2
5
外箱
个
1
生产过程各个工序物料平衡的核算
成品率控制在95〜105%
成品率=(成品入库数+取样数)/理论产量X100%
注:
配液总量:
配液后的药液总数量。
规定灌装量:
标示装量+增加量
称量配制收率及计算方法
称量配制收率:
98〜100%
称量配制收率=实出配液量/理论药液量X100%
灌装收率及计算方法
灌装收率:
98〜100%
灌装收率=实出产量/理论产量X100%
灯检合格品率及计算方法
灯检合格品率:
97〜100%
灯检合格品率=合格品数量/待灯检品数量)X100%
包装收率及计算方法
包装收率:
99〜100%
包装收率=寄库成品量/带包装数量X100%
滴眼剂瓶利用率及计算方法
滴眼剂瓶利用率:
98〜100%
滴眼液瓶利用率=成品入库数(支)/洗瓶数(支)X100%
洗瓶工序
滴眼剂瓶物料平衡指标:
99〜100%
滴眼剂瓶物料平衡=(合格品数+废品数+破损数)/领用数X100%
配制工序
药液物料平衡指标:
99〜100%
药液物料平衡=(合格药液量+损耗药液量+取样量)/理论配液量X100%
灌装工序
物料平衡指标:
99〜100%
物料平衡=实出产量支数/理论应灌装支数X100%理论灌装数=接药液量(ml)/规定灌装量(ml)x100%灯检工序
物料平衡指标:
99〜100%
物料平衡=(灯检合格数+灯检不合格品数+损耗数量)/灯检总数X100%
包装工序
物料平衡指标:
99〜100%
物料平衡=(寄库数量+抽样数量+损耗数量)/接料数量X100%
9、附件
附件1:
中间体质量标准
本品为灌装前的xxxx滴眼液,含xxxx[(C14H20NNaO11)n]应为ml~ml。
取本品,依法测定(中国药典2010年版二部附录WH),应为~。
【渗透压】渗透压摩尔浓度取本品,依法测定(中国药典2010版二部附录KG),渗透压摩尔浓度比应为〜。
【含量测定】取本品1ml,置10ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶
液。
取经105C干燥至恒重的D-葡萄糖醛酸对照品60mg精密称定,置100ml量瓶中,用水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品贮备溶液。
精密量取对照品贮备溶液、、、
分别置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为系列对照品溶液。
标准曲线的制备精密量取各对照品溶液1ml,分别置25ml具塞试管中,冰浴中冷却,
并在不断振摇下缓缓滴加L硼砂硫酸溶液,密塞,沸水浴加热15分钟(中间振摇一次),
冰浴迅速冷却,加%咔唑的无水乙醇溶液,摇匀,沸水浴中加热15分钟(中间振摇一次),冷却至室温;另精密量取水1ml置25ml具塞试管中,同法操作,作为空白,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA),在530nm的波长处测定上述溶液的吸光度,以D-葡萄糖醛酸的浓度对相应的吸光度计算回归方程。
测定法精密量取供试品溶液1ml,置25ml具塞试管中,自“冰浴中冷却”起照标准曲线制备项下的方法测定,用回归方程计算。
1g葡萄糖醛酸相当于。
附件2成品质量标准
xxxx滴眼液
BolisuannaDiyanye
SodiumHyaluronateEyeDrops
本品为xxxx加适量抑菌剂制成的无菌水溶液。
含xxxx[(C14H20NNaO11)n]应为标示量
性状】本品为无色澄明的黏稠液体。
鉴别】
(1)取本品,照含量测定项下的方法试验,溶液显紫红色。
(2)取本品1ml,加氯化十六烷基吡啶溶液(1-20)2~3滴,即生成白色沉淀。
【检查】pH值取本品,依法测定(中国药典2010年版二部附录WH),应为~。
葡萄糖酸氯己定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂