甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞.docx

甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞.docx

《甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞.docx（22页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞

阿帕替尼治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究

版本号:

1.0

版本日期:

2015年10月15日

研究申办单位：

中国人民解放军第101医院

方案签字页

我作为参与研究的医生/统计分析人员，已经阅读过这项研究的方案。

我已经与研究负责人充分讨论了这项研究的目的和这项方案的内容。

我同意根据这项方案进行研究，并遵守其要求，遵守伦理规范，并在药物临床试验质量管理规范（GCP）指导下开展本项临床研究。

我同意这项方案的内容保密，不会透露给第三方，且方案的内容仅用于进行这项研究。

我理解，如果本项研究在任何时间以无论什么原因作出提前终止或暂停这项研究的决定，都将以书面形式通知我。

同样，如果我决定退出执行这项研究，也会与书面形式立即通知本研究主要研究者。

姓名：

________________

签名：

________________

日期：

________________

阿帕替尼治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究

方案概要

研究题目

阿帕替尼治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究

方案编号

HRSX-121

研究性质

探索性临床试验

研究对象

晚期难治性非小细胞肺癌患者

研究目的

通过入组患者疗效及生存期分析，为阿帕替尼运用于晚期难治性非小细胞肺癌提供询证医学证据；通过对VEGF表达阳性的患者进行亚组分析，为VEGF基因检测指导下的抗血管治疗提供研究方向。

计划入组病人数

共30例

主要研究者

潘德建

申办单位

解放军101医院

病人筛选标准

纳入标准：

（1）组织学或细胞学证实的晚期NSCLC；

⑵病人及家属明确拒绝手术及全身静脉化疗；

⑶预计生存期＞3个月，体力状态评分（ZPS）0～3分；

⑷肺部至少有1个可测量病灶，总病灶数≤5个；

⑸具有EGFR或ALK突变的晚期肺癌患者需已进行相应的靶向治疗且证实目前已无效；

⑹心、肝、肾功能基本正常，无中、大量恶性胸水；

⑺无典型的间质性肺炎或肺纤维化；

⑻患者及家属签订知情同意书。

排除标准：

1.怀孕或哺乳期妇女；

2.小细胞肺癌（包括小细胞癌和非小细胞混合的肺癌）；

3.合并有心肝肾造血系统等严重原发性疾病者；

4.患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压>150mmHg，舒张压>100mmHg）；患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTC间期≥450ms）及按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全；心脏彩超检查：

LVEF（左室射血分数）＜50%；

5.无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，明显影响药物服用和吸收；

6.具有明确的胃肠道出血顾虑（如局部活动性溃疡病灶，大便潜血++以上），6个月之内有消化道出血病史；

7.正在参加或一个月内参加其他临床试验的患者。

脱落∕剔除标准：

1.非试验药物因素所致的未能依据本方案完成至少1个周期的临床试验，无法进行安全性和有效性评价；

2.严重违反本研究方案，未按照规定的剂量、方法和疗程用药。

终止标准：

1.受试者撤回知情同意，要求退出；

2.医学影像学检查显示病情进展；

3.经剂量调整，受试者仍然无法耐受毒性者；

4.研究者认为其它有必要退出研究的情况。

给药方案

按治疗方法分为2组：

A组为阿帕替尼治疗组，B组为对症治疗组。

阿帕替尼采用治疗第1天开始口服，每日500mg，直到病变进展或其他原因停药。

主要疗效指标

2个月CT复查肿瘤病灶，各组的有效率（RR）、疾病控制率（DCR）

次要疗效指标

各组的中位生存时间（MST）、1年生存率，治疗期间常见副反应，比较各组在近期疗效（RR及DCR）及远期疗效（1年生存率）

主要安全性指标

生命体征、实验室指标、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、依据NCI-CTCV3.0标准判断

研究结束

80%患者随访死亡

术语缩写与定义表

研究方案使用以下的缩写和特殊术语

缩略语和全拼

中文

ACE-I（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors）

血管紧张素转换酶抑制剂

AE（AdverseEvent）

不良事件（AdverseEvent）

AKP（AlklinePhosphatase）

碱性磷酸酶

ALT（Alanineamiotransferase）

丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶）

ANC（AbsoluteNeutrophilCount）

中性粒细胞计数

APTT（ActivatedPartialThromboplastinTime）

活化部分凝血活酶时间

AST（AspartateAminotransferase）

天冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶）

BIL（Bilirubin）

胆红素

BUN（BloodUreaNitrogen）

尿素氮

BSCBestSupportiveCare

最佳支持治疗

Cr（Creatinine）

肌酐

CCr（CreatinineClearance）

肌酐清除率

CR（CompleteResponse）

完全缓解

CRF（CaseReportForm）

病例报告表

CT（ComputedTomography）

计算机X射线断层扫描

CTCAE（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents）

不良事件通用术语标准

CFDA（ChinaFoodandDrugAdministration）

国家食品药品监督管理总局

DCR（DiseaseControlRate）

疾病控制率

ECOG（EasternCooperativeOncologyGroup）

东部肿瘤协作组

EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor）

表皮生长因子受体

EDC（ElectronicDataCapturing）

电子数据采集

ECG（ElectroCardioGram）

心电图

EORTC（TheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentforCancer）

欧洲癌症研究与治疗组织

Fbg（Fibrinogen）

纤维蛋白原

GCP（GoodClinicalPractice）

药物临床试验质量管理规范

FAS（FullAnalysisSet）

全分析集

Hb（Hemoglobin）

血红蛋白

HFS（Hand-FootSyndroms）

手足综合征

mPFS（medianProgressionFreeSurvival）

中位无进展生存期

MRI（MagneticResonanceImaging）

核磁共振

MTD（MaximumToleratedDose）

最大耐受剂量

ORR（ObjectiveResponseRate）

客观缓解率

OS（OverallSurvival）

总生存期

PD（ProgressiveDisease）

进展

PFS（Progression-FreeSurvival）

无进展生存期

PI（PrincipalInvestigator）

主要研究者

PLT（Platelets）

血小板

PRO（Protein）

蛋白质

PPS（PerProtocolSet）

符合方案集

PRPartialResponse

部分缓解

PS（PerformanceStatus）

体能状态

PT（ProthrombinTime）

凝血酶原时间

QoL（QualityofLife）

生活质量

RBC（RedBloodCell）

红细胞

RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumor）

实体瘤疗效评价标准

RR（ResposeRate）

缓解率

RTKs（ReceptorTyrosineKinase）

受体酪氨酸激酶

γ-GT（γ-Glutamyltransferase）

γ-谷氨酰转移酶

SAE（SeriousAdverseEvent）

严重不良事件

SAS（SaftyAnalysisSet）

安全性分析集

SCr（SerumCreatinine）

血清肌酐

SD（StableDisease）

稳定

TKI（TyrosineKinaseInhibitor）

酪氨酸激酶抑制剂

VEGF（VascularEndothelialGrowthFactor）

血管内皮细胞生长因子

VEGFR（VascularEndothelialGrowthFactorReceptor）

血管内皮细胞生长因子受体

WBC（WhiteBloodCell）

白细胞

1研究背景

1.1肺癌治疗

肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤分子靶向治疗药物的出现使具有EGFR或ALK突变的晚期肺癌患者获得了较好的疗效。

但不具有EGFR、ALK基因突变或具有基因突变患者在接受FDA批准的靶向治疗药物治疗后病情进展的晚期肺癌患者如何进一步治疗？

这是目前临床肿瘤学急需解决的重要问题。

阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成，动物研究表明可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。

目前临床适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。

将阿帕替尼运用于晚期难治性非小细胞肺癌，目前国内尚无大规模的随机对照研究证实其疗效。

同时，本研究将对VEGF表达阳性的入组患者进行亚组分析，以达到精准治疗的目的。

本研究的成功开展，有可能为阿帕替尼运用于晚期难治性非小细胞肺癌提供询证医学证据，为VEGF基因检测指导下的抗血管治疗提供研究方向。

2006年《新英格兰医学杂志》发表的Ⅲ期E4599研究显示，对于878例非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇（CP）化疗较单纯CP化疗可使患者中位总生存期（OS）延长2个月（12.3个月对10.3个月），首次使晚期非鳞NSCLC患者的OS达1年以上。

基于该研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）批准贝伐珠单抗联合标准化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC。

为了验证这一治疗策略在基于中国患者人群研究中的疗效开展了中国的BEYOND研究，并在2013年的世界肺癌大会（WCLC）上报告了其结果，该研究采用的化疗方案具体为：

紫杉醇175mg/m2，卡铂曲线下面积（AUC）=6，第1天，每3周为1个周期，最多治疗6个周期。

贝伐珠单抗用药剂量为15mg/kg，第1天，每3周为1个周期，一直治疗至患者出现疾病进展、死亡或不可耐受的毒性反应。

EGFR-TKI可使肿瘤细胞停留在G1期，但化疗药物多作用于S期和M期的细胞，TKI与化疗药物在药代动力学上可产生相互干扰，可能产生拮抗作用。

而BEYOND研究采用贝伐珠单抗，不会使肿瘤细胞停留在G1期，且可使肿瘤组织血管正常化，改善其循环，使肿瘤组织中的药物浓度提高，与化疗发挥协同作用。

对于临床医师的治疗选择，若患者EGFR状态不明，则应用贝伐珠单抗更为方便。

在维持治疗方面，相对于既往研究不超过50%的患者，BEYOND研究使更多的患者接受了维持治疗（60%~80%），且BEYOND研究的PFS达9.2个月，患者获益更大。

因此，贝伐珠单抗+标