甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞.docx

1、甲磺酸阿帕替尼片三线治疗晚期EGFR野生型非鳞阿帕替尼治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究版本号:1.0版本日期:2015年10月15日研究申办单位： 中国人民解放军第101医院方案签字页我作为参与研究的医生/统计分析人员，已经阅读过这项研究的方案。我已经与研究负责人充分讨论了这项研究的目的和这项方案的内容。我同意根据这项方案进行研究，并遵守其要求，遵守伦理规范，并在药物临床试验质量管理规范（GCP）指导下开展本项临床研究。我同意这项方案的内容保密，不会透露给第三方，且方案的内容仅用于进行这项研究。我理解，如果本项研究在任何时间以无论什么原因作出提前终止或暂停这项研究的决定，都将以书面形式通知

2、我。同样，如果我决定退出执行这项研究，也会与书面形式立即通知本研究主要研究者。姓 名：_签 名：_日 期：_阿帕替尼治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究方案概要研究题目阿帕替尼治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究方案编号HRSX-121研究性质探索性临床试验研究对象晚期难治性非小细胞肺癌患者研究目的通过入组患者疗效及生存期分析，为阿帕替尼运用于晚期难治性非小细胞肺癌提供询证医学证据； 通过对VEGF表达阳性的患者进行亚组分析，为VEGF基因检测指导下的抗血管治疗提供研究方向。计划入组病人数共 30例主要研究者潘德建申办单位解放军101医院病人筛选标准纳入标准：(1)组织学或细胞学证实的晚期NS

3、CLC；病人及家属明确拒绝手术及全身静脉化疗；预计生存期3个月，体力状态评分（ZPS）03分； 肺部至少有1个可测量病灶，总病灶数5个； 具有EGFR或ALK突变的晚期肺癌患者需已进行相应的靶向治疗且证实目前已无效； 心、肝、肾功能基本正常，无中、大量恶性胸水； 无典型的间质性肺炎或肺纤维化； 患者及家属签订知情同意书。排除标准：1. 怀孕或哺乳期妇女；2. 小细胞肺癌（包括小细胞癌和非小细胞混合的肺癌）；3. 合并有心肝肾造血系统等严重原发性疾病者；4. 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压150 mmHg，舒张压100 mmHg）；患有级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的

4、心律失常（包括QTC间期450 ms）及按照NYHA标准级心功能不全；心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）50%；5. 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，明显影响药物服用和吸收；6. 具有明确的胃肠道出血顾虑（如局部活动性溃疡病灶，大便潜血+以上），6个月之内有消化道出血病史；7. 正在参加或一个月内参加其他临床试验的患者。脱落剔除标准：1.非试验药物因素所致的未能依据本方案完成至少1个周期的临床试验，无法进行安全性和有效性评价；2. 严重违反本研究方案，未按照规定的剂量、方法和疗程用药。终止标准：1. 受试者撤回知情同意，要求退出；2. 医学影像学检查显示病情进展；3. 经剂量调整，受试者仍然无

5、法耐受毒性者；4. 研究者认为其它有必要退出研究的情况。 给药方案按治疗方法分为2组：A组为阿帕替尼治疗组，B组为对症治疗组。阿帕替尼采用治疗第1天开始口服，每日500mg，直到病变进展或其他原因停药。主要疗效指标2个月CT复查肿瘤病灶，各组的有效率(RR)、疾病控制率(DCR)次要疗效指标各组的中位生存时间(MST)、1年生存率，治疗期间常见副反应，比较各组在近期疗效(RR及DCR）及远期疗效（1年生存率）主要安全性指标生命体征、实验室指标、不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)、依据NCI-CTC V3.0 标准判断 研究结束80%患者随访死亡术语缩写与定义表研究方案使用以下的缩写和特殊

6、术语缩略语和全拼中文ACE-I (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors)血管紧张素转换酶抑制剂AE (Adverse Event)不良事件（Adverse Event）AKP (Alkline Phosphatase)碱性磷酸酶ALT( Alanine amiotransferase)丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶）ANC (Absolute Neutrophil Count)中性粒细胞计数APTT (Activated Partial Thromboplastin Time)活化部分凝血活酶时间AST(Aspartate Aminotransfera

7、se)天冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶）BIL (Bilirubin)胆红素BUN (Blood Urea Nitrogen)尿素氮BSC Best Supportive Care最佳支持治疗Cr (Creatinine)肌酐CCr (Creatinine Clearance)肌酐清除率CR (Complete Response)完全缓解CRF (Case Report Form)病例报告表CT (Computed Tomography)计算机X射线断层扫描CTC AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)不良事件通用术语标准CFDA

8、(China Food and Drug Administration)国家食品药品监督管理总局DCR (Disease Control Rate)疾病控制率ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)东部肿瘤协作组EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)表皮生长因子受体EDC (Electronic Data Capturing)电子数据采集ECG (Electro Cardio Gram)心电图EORTC (The European Organization for Research and Treatment fo

9、r Cancer)欧洲癌症研究与治疗组织Fbg (Fibrinogen)纤维蛋白原GCP (Good Clinical Practice)药物临床试验质量管理规范FAS( Full Analysis Set)全分析集Hb (Hemoglobin)血红蛋白HFS (Hand-Foot Syndroms)手足综合征mPFS (median Progression Free Survival)中位无进展生存期MRI (Magnetic Resonance Imaging)核磁共振MTD (Maximum Tolerated Dose)最大耐受剂量ORR (Objective Response Rat

10、e)客观缓解率OS (Overall Survival)总生存期PD (Progressive Disease)进展PFS (Progression-Free Survival)无进展生存期PI (Principal Investigator)主要研究者PLT (Platelets)血小板PRO(Protein)蛋白质PPS (Per Protocol Set)符合方案集PR Partial Response部分缓解PS (Performance Status)体能状态PT (Prothrombin Time)凝血酶原时间QoL (Quality of Life)生活质量RBC (Red Bl

11、ood Cell)红细胞RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)实体瘤疗效评价标准RR (Respose Rate)缓解率RTKs (Receptor Tyrosine Kinase)受体酪氨酸激酶-GT(- Glutamyltransferase)-谷氨酰转移酶SAE (Serious Adverse Event)严重不良事件SAS(Safty Analysis Set)安全性分析集SCr (Serum Creatinine)血清肌酐SD (Stable Disease)稳定TKI (Tyrosine Kinase Inhibi

12、tor)酪氨酸激酶抑制剂VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)血管内皮细胞生长因子VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)血管内皮细胞生长因子受体WBC (White Blood Cell) 白细胞1 研究背景1.1肺癌治疗肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤分子靶向治疗药物的出现使具有EGFR或ALK突变的晚期肺癌患者获得了较好的疗效。但不具有EGFR、ALK基因突变或具有基因突变患者在接受FDA批准的靶向治疗药物治疗后病情进展的晚期肺癌患者如何进一步治疗？这是目前临床肿瘤学急需解决的重

13、要问题。阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成，动物研究表明可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。目前临床适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。将阿帕替尼运用于晚期难治性非小细胞肺癌，目前国内尚无大规模的随机对照研究证实其疗效。同时，本研究将对VEGF表达阳性的入组患者进行亚组分析，以达到精准治疗的目的。本研究的成功开展，有可能为阿帕替尼运用于晚期难治性非小细胞肺癌提供询证医学证据，为VEGF基因检测指导下的抗血管治疗提供研究方向。2006年新英格兰医学杂志发表的期E4599研究显示，对于

14、878例非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者 ，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇（CP）化疗较单纯CP化疗可使患者中位总生存期（OS）延长2个月（12.3个月对10.3个月），首次使晚期非鳞NSCLC患者的OS达1年以上。基于该研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）批准贝伐珠单抗联合标准化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC。为了验证这一治疗策略在基于中国患者人群研究中的疗效开展了中国的BEYOND研究，并在2013年的世界肺癌大会（WCLC）上报告了其结果，该研究采用的化疗方案具体为：紫杉醇175mg/m2，卡铂曲线下面积（AUC）=6，第1天，每3周为1个周期，最多治疗6个周期。贝伐珠单抗用药剂量为15

15、mg/kg，第1天，每3周为1个周期，一直治疗至患者出现疾病进展、死亡或不可耐受的毒性反应。EGFR-TKI可使肿瘤细胞停留在G1期，但化疗药物多作用于S 期和M期的细胞，TKI与化疗药物在药代动力学上可产生相互干扰，可能产生拮抗作用。而BEYOND研究采用贝伐珠单抗，不会使肿瘤细胞停留在G1期，且可使肿瘤组织血管正常化，改善其循环，使肿瘤组织中的药物浓度提高，与化疗发挥协同作用。对于临床医师的治疗选择，若患者EGFR状态不明，则应用贝伐珠单抗更为方便。在维持治疗方面，相对于既往研究不超过50%的患者，BEYOND研究使更多的患者接受了维持治疗（60%80%），且BEYOND 研究的PFS达9.2个月，患者获益更大。因此，贝伐珠单抗+标