药品生产场地变更研究技术指导原则征求意见稿.docx

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药品生产场地变更研究技术指导原则征求意见稿

附件2

药品生产场地变更研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，加强风险管理，规范药品生产场地变更的注册行为，根据《药品注册管理办法》及有关规定，制定本技术指导原则。

药品生产场地变更指药品实际的生产厂房和设施发生变化，包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房，以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。

药品生产场地变更与药品质量密切相关，是药品上市后变更的常见情形之一。

本技术指导原则主要适用于已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况下，涉及药品生产场地变更而开展的研究验证与注册申报。

药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。

二、基本原则

药品生产场地变更一般应遵循以下原则：

（一）质量源于设计原则

药品生产场地的变更研究是一个验证的过程，药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。

因此，药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计（QbD）全面和准确地了解药品的研发和生产、药品的性质等，充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理性，为工艺验证提供策略，确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

（二）风险管理原则

药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性，存在不同程度的风险。

药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险，根据药品的性质，生产场地变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的可能影响程度，以及生产企业的质量管理体系和检查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低，并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。

（三）质量等同性原则

生产场地变更前后的药品质量应当等同，一般情况下，生产场地的变更不应改变药品的处方工艺、药品标准，新场地的药品原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器等应与原场地保持一致，通过对变更前后药品关键工艺控制参数的对比研究和分析，判定变更前后药品质量是否等同，必要时需进行等效性研究。

（四）GMP符合性原则

生产场地发生变更的，药品上市许可持有人或者药品生产企业应当首先考虑新场地的GMP符合性，新场地的技术人员、厂房、设施、设备等生产条件和能力以及质量检验机构、检测设备等质量保证体系能否满足药品生产和质量控制的需要，确保药品生产符合GMP的要求。

对于具体药品的生产场地变更是否需要进行生产现场检查，应在对产品的性质和检查历史等因素综合评估后确定。

三、风险评估与变更分类

在中国境内，同一生产场地一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。

不同生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。

该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局（CFDA）所发药品注册批件标明的。

在中国境外，同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔就视为不同生产场地。

凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的，均应当被视为药品生产场地发生变更。

生产场地变更中，生产场地的GMP检查历史（接受或未接受GMP检查）、生产场地内所进行的操作以及药品的类别（例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等）是对药品安全性、有效性存在潜在影响的主要因素。

这些因素都可能对药品生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，根据对最终产品可能产生的影响程度，生产场地变更分为三类：

（一）微小变更：

指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般不会产生影响。

此类变更包括但不限于以下情形：

1.改变药品制剂的贴签场地、外包装场地、检验场地、稳定性试验场地。

2.非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内（不包括生物制品）。

3.生物制品替换或增加二级包装厂，同时满足以下两个条件的：

（1）处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更；

（2）包装材料、容器及贮存条件未发生变更。

（二）中度变更：

指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响，但影响较小。

此类变更包括但不限于以下情形：

1.非无菌制剂（不包括生物制品）的不同生产场地的变更。

2.以下产品同一生产场地的变更（不包括生物制品）：

（1）发酵类、提取类、多肽类等原料药；

（2）特殊制剂（微球、微乳、脂质体、经皮全身给药、吸入、缓控释等）。

3.生物制品原液/原料药同时满足以下三个条件的：

（1）新生产厂房为已获批的原液/原料药生产场地；

（2）复制生产线（生产工艺和/或控制的任何变更属于中度或微小变更）；

（3）新旧生产厂房受控于同一质量保证/质量控制体系。

4.生物制品替换制剂生产厂（包括配方/灌装和直接接触药品的包装）同时满足以下五个条件的：

（1）拟定生产厂是已批准的制剂厂/灌装厂（相同公司/上市许可持有人）；

（2）处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更；

（3）包装材料、容器及贮存条件未发生变更；

（4）采用相同的、已验证的生产工艺；

（5）该生产厂新推出的产品与已批准的产品属于同一系列或治疗类别的产品，并采用相同的灌装工艺/设备进行生产。

（三）重大变更：

指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响。

此类变更通常发生在不同生产场地，包括因药品的生产技术转让、异地新建、合同生产商改变引起的生产场地变更。

这些变更后的新场地，尤其从未接受GMP检查的新场地，其生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术及操作人员水平和对产品的认识熟悉程度等与原场地情况很难完全一致，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。

此类变更包括但不限于以下情形：

1.无菌工艺生产的无菌制剂或无菌原料药（包括同一生产场地的变更）。

2.终端灭菌的无菌制剂和无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内。

3.发酵类、提取类、多肽类等原料药。

4.特殊制剂（微球、微乳、脂质体、经皮全身给药制剂、吸入、缓控释等）。

5.生物制品（原液、制剂）除上述微小变更、中度变更外的。

药品上市许可持有人或者药品生产企业可以根据变更的具体情况，对本技术指导原则建议的生产场地变更风险分类进行必要的调整，原则上不应降低风险等级。

药品生产场地变更的同时关联其他变更事项的，药品上市许可持有人或者药品生产企业应当对所有相关变更进行综合评估，按相关变更的最高风险等级开展变更研究验证和注册申报。

四、研究技术要求

（一）总体考虑

作为药品生产场地变更研究实施的主体，药品上市许可持有人或者药品生产企业应做好完整的设计和研究计划，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。

变更前后药品质量对比研究应通过场地变更前后工艺验证获得的关键质量属性变化数据，客观评估生产场地变更对药品的安全性、有效性及质量可控性产生的影响。

变更前后药品质量对比研究包括一系列质量分析比较试验，必要时还包括非临床研究和临床试验数据。

对于中药品种，由于其物质成份相对复杂，且部分品种的药品标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，因此在生产场地变更研究过程中应开展变更前后药学的全面对比研究。

应根据当前对中药质量控制的要求，结合剂型特点等选择能充分反映药品质量的指标进行质量对比研究。

应制定中间体及制剂的指纹图谱或特征图谱，明确出膏率及含量测定的范围，关注生产场地变更前后生产全过程的质量控制一致性情况。

处方含大毒药味的，应建立毒性成份检测方法，并制定含量测定的范围。

对于化学药品，作为生产场地变更前后质量对比的参比药品，新药应采用变更前生产的药品，仿制药应采用原研药品，需关注生产场地变更后生产的产品与参比药品临床是否等效。

变更前已完成与原研药品质量一致性评价的药品，可被采用作为质量对比研究的参比药品。

对于生物制品，可比性研究应通过获得的生产场地变更前后的数据，比较研究结果和预先定义的可接受标准的符合性，客观地评估药品在场地变更前后是否具有可比性。

质量可比性研究包括两个生产场地的原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等，其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。

证明可比性并不意味着产品的质量属性在生产场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的。

应依据现有的知识和研究结果，证明生产场地变更所致产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

（二）不同类别变更的研究验证工作

1.微小变更的研究验证工作

该类变更生产工艺较简单，企业对药品的关键质量属性有充分的研究，化学药品已建立明确的体内外药代动力学关系，变更后生产工艺参数及生产设施设备的性能、工作原理、生产能力与变更前一致。

根据变更的具体情况，需进行以下相应的研究验证工作：

（1）完成变更后生产设施设备的验证工作。

关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

（2）完成变更后连续的3批工艺验证工作。

（3）完成变更前后的药品质量对比研究工作。

（4）持续完成变更后药品的稳定性研究工作。

2.中度变更的研究验证工作

此类变更的研究工作宜重点根据产品质量属性和工艺特点，选择适当的项目对变更前后的药品进行对比研究。

根据变更的具体情况，需进行以下相应的研究验证工作：

（1）完成变更后生产设施设备的验证工作。

关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

（2）完成变更后连续的3批工艺验证工作。

对重要的生产工艺（如病毒/细菌灭活效果验证、无菌工艺验证、培养基模拟灌装试验等）进行验证。

通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。

应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。

（3）完成变更前后的药品质量对比研究工作。

必要时对质量分析方法进行验证。

（4）持续完成变更后药品的稳定性研究工作。

3.重大变更的研究验证工作

此类变更的研究工作宜重点根据产品质量属性和工艺特点，选择适当的项目对变更前后的药品进行对比研究，重点证明药品生产场地变更不应对药品的安全、有效、质量可控产生影响。

根据变更的具体情况，需进行以下相应的研究验证工作：

（1）完成变更后生产设施设备的验证工作。

关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

（2）完成变更后连续的3批工艺验证工作。

对重要的生产工艺（如病毒/细菌灭活效果验证、无菌工艺验证、培养基模拟灌装试验等）进行验证。

通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。

应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。

（3）完成变更前后的药品质量对比研究工作。

必要时对质量分析方法进行验证。

（4）持续完成变更后药品的稳定性研究工作。

（5）结合药品特性，必要时需考虑是否进行人体生物等效性研究和/或临床试验。

附件：

申报资料项目及要求

附件

申报资料项目及要求

一、申报资料项目表

编号

资料项目

1.管理信息

1.1

药品批准证明性文件及其附件

1.2

证明性文件

1.3

药品基本信息

2.综述

2.1

变更情况及变更理由

2.2

变更研究总