验证主计划.docx
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验证主计划
验证主计划
一、项目介绍1.1公司企业简介这里主要是对企业进行简单介绍，如：
名称、地址、占地面积、生产车间数量、公用系统情况等。
描述企业的验证方针如：
1）确定需要进⾏的确认或验证⼯作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
2）确认和验证的范围和程度应根据⻛险评估的结果确认。
（采⽤最差状况⽅法来确定验证）。
3）确认与验证应当贯穿于产品⽣命周期的全过程。
4）⼚房、设施、设备或⼯艺的的重要变更可能会直接或间接影响到产品质量时，应进⾏确认和验证。
包括：
①所有新的关键⽅法、规程、⼯艺及关键系统、设备在投⼊使⽤前应经验证。
②所有的变更当影响产品质量时，应经过验证。
③当质量回顾、偏差或其它事件表明验证状态发⽣漂移时应进⾏再验证。
④关键⼯艺参数和关键⼯艺步骤应进⾏验证。
⑤检验⽅法发⽣变化时应进⾏验证。
本验证总计划（VMP）描述了企业应该进行的验证和确认活动的验证组织机构、验证方针、验证内容及其计划安排。
以确保公司的各项验证活动有组织，有计划，有步骤的进行，满足GMP对于验证的要求。
概括地阐述验证目的、原则、方针、项目、计划、方法和可接受标准等。
四、组织机构及职责简单描述公司的验证的组织机构的组成，及各部门和关键人员职责如：
人员
职责
质量负责人
确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到VMP中规定的验证目标，并符合GMP要求。
带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施。
确保各项验证活动按GMP要求开展和实施；
审核验证总计划，确保验证活动计划符合GMP要求；
参与验证方案与验证报告的审核；
批准验证方案与验证报告；
验证活动中偏差调查结论的批准；
QA
组织本验证总计划的起草；
确保按照QA合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认；
审核验证计划、方案和报告；
验证过程偏差的调查；
验证的协调工作；
根据批准的验证报告发放验证合格证书
建立验证档案
生产部
负责支持验证总计划验证步骤中所包括的工作方案。
负责提供各类工艺参数；
负责书写或修改制定的SOP
负责保证与验证方案相关的生产部门人员接受适当的培训，并有培训记录。
负责拟订与生产工艺有关的设备安装要求，交所验证部门上报审核批准
负责将全部验证相关的原始记录/文件等进行汇编确认，并移交质管部
负责各类验证的具体实施。
设备工程部
负责支持验证总计划验证步骤中所述的具体方案
负责设施、设备、仪器的安装、调试，并做好相应的记录。
负责建立设备、仪器档案。
负责仪器、仪表的校正。
负责收集设施、设备验证的各项验证文件、试验记录，交所验证部门上报审核批准。
负责起草设备（包括公用设施）的操作、清洗、维护保养的标准操作规程
参与清洁验证
负责对验证中相关部分进行确认并与全部原始记录等文件进行汇编确认后移交质量部
人力资源部
负责培训记录备案。
负责组织对验证中应该掌握的技能的培训。
负责组织验证所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训
供应部
负责为验证提供各种保障
负责验证过程中的样品检测工作
QC
负责验证过程中的取样工作
参与验证过程中的OOS调查
审核验证方案、报告验证编写职责矩阵表：
验证活动
供应商最终用户工程部QCQA质量负责人
验证主计划VMP
-RRRW、RA
用户需求URS
-W,RW,RRRA
系统影响评估SIA
-W,RW,RRRA
风险评估RA
-W,RW,RRRA
设计确认DQ
-W,RW,RRRA
调试
EEERR-
现场验收FAT/SAT
W,EEERRA
设备交付包
WRR---
W,EE,RE,R-E,RA
安装确认IQ
运行确认OQ
W,EE,RE,R-E,RA
计算机化系统验证
W,EE,RE,R-E,RA
性能确认PQ
-W,EW,ERE,RA
清洁验证CV
-W,ERRRA
分析方法验证
---W,ERA
工艺验证PV
-W,RRRRA
SOP编制
-W,R--RA
VMP总结报告
-RRRW、RA
备注
W：
编写
R：
审核
A：
批准
E：
执行五、工艺、产品描述5.1生产工艺描述简单介绍生产的产品类型，简单描述工艺，工艺操作过程，生产工艺的CPP/CQA信息，生产工艺流程图等。
5.2厂房设计布局
描述生产车间厂房的组成，占地情况，洁净区情况（D/C/B/A），采用的HVAC系统简介。
附上厂房平面布局图、洁净区平面布局图、HVAC流程图5.3水系统描述描述水系统的制备方式、谁设计的，按什么标准设计的、主要用途，附上水系统的PID图及制备流程图5.4氮气或空压系统描述描述氮气或空压的制备方式、谁设计的，按什么标准设计的、主要用途，附上氮气或空压的PID图及制备流程图5.5生产设备简单描述用到了什么类型的生产设备，附上设备清单5.6计算机化系统描述用到的计算机化系统有哪些，用途等。
附上计算机化系统清单5.7QC简单描述QC的布局、QC用到的检测仪器，QC微生物平面布局、QC微生物HVAC系统情况。
附上QC平面布局图、仪器清单。
5.8仓库描述对仓库进行描述，仓库的数量、面积、原料的存放原则、库房采用的温控方式等。
对于直接影响系统需要进行验证确认工作。
对于直接影响系统进行风险评估，评估出设备/系统的关键方面及关键设计要素。
对关键方面及设计要素进行确认。
系统影响评估按下标准执行：
（参考ISPEC&Q）
1
系统是否直接影响CPP/CQA
2
系统是否与产品或工艺流直接接触，并对最终产品质量或患者有影响
3
系统是否提供原料或溶解，而提供的物质质量对产品或患者有影响
4
系统是否用于清洗、消毒灭菌，系统的失败可能导致清洗、消毒灭菌失败，从而导致产品质量风险
5
系统是否提供合适的生产环境，包含产品避免污染或保护产品质量
6
系统是否产生、处理、存储用于放行接受的数据（G某P数据）
7
系统是否提供容器密封保护产品
8
系统是否提供标识信息，避免混淆上述问题中如果有一个回答是Y，则为直接影响系统。
关键方面的评估CA：
可以依据下列评估标准去确定设备设施的特性及功能对产品质量的影响。
（参考PDATR54）
1
识别出与CPP有关的功能
2
识别出满足药典的要求特性功能
3
识别出与防治污染有关的设备功能
4
识别出满足数据支持的功能
5
识别出与产品质量CQA直接有关的特性设计确认：
设计确认主要是对URS中提出与GMP有关的内容，确认设备的设计是否满足GMP要求和生产使用要求。
安装确认：
运行确认:
OQ用于证实设备/系统正常的功能，并在预定的全部操作范围及模式内正常操作。
此外检查记录操作SOP、维修、清洁及校验程序的方案完成情况。
OQ方案中有接受标准，用于判断检测过程是否成功。
OQ证实设备/系统按预期的全部操作范围内运行并符合控制运行参数的接受标准。
OQ将测试并记录特定的，通常是关键的设备/系统参数。
但不一定与生产过程完全一致。
相反，OQ用于建立在处理设备故障时设备的性能基线。
根据设备/系统的复杂程度OQ测试的范围及次数有所不同。
测试包括，但不仅限于，自动/手动模式、警报、安全互锁、限度开关、传感器功能及其他参数。
对于公用系统，测试应证实在峰值负荷情形下能正常供应。
所有关键仪表（压力表、流量计等）OQ时必须校验。
此外，所有用于OQ的检测仪器必须校验，并符合NIST的可追溯原则。
OQ是证实SOP，校验及预维修程序已建立性能确认：
结合具体的生产工艺，采用模拟产品生产的方式，通过确认设备的性能能持续满足生产使用要求。
6.2检验仪器类根据6.1项下的SIA原则对QC检验仪器进行影响性评估。
评估出关键仪器。
并按USP《1058》原则对QC仪器进行二次分类。
A类通常指没有测量能力或有校准要求的标准设备，其中制造商对基本功能的标准作为用户需求被接受。
A类设备与用户需求的符合性可以通过目视观察其操作来确认，并以文件记录，不需要独立的确认过程。
B类通常包括提供测量所得数值的标准设备和仪器，以及控制需要校准的物理参数（例如温度、压力）的设备，其中用户需求通常与制造商的功能标准和操作限度相同。
B类仪器或设备对用户需求的符合性是按照该仪器或设备的标准操作程序来测定的，并在IQ和OQ中以文件记录。
C类通常包括具有计算机化分析系统的分析仪器，其功能、操作和性能限度应该符合特定分析需求。
C类仪器对用户需求的符合性通过具体的功能测试和性能测试来测定。
C类仪器应进行完整的确认。
法是符合准确度和可靠性标准的。
分析方法验证是论证某一分析方法适用于其用途的过程。
一般分析方法关键性的评判按以下原则进行：
1
方法是否用于原料、中间体、中间过程控制方法、制剂的注册（如杂质、含量、稳定性、生物活性等）
2
方法是否用于物料和产品放行
3
方法是否用于测量产品关键质量属性
4
方法是否用于测量产品关键工艺参数
5
是否通过质量评估审查或年度工艺审查显示不耐用的方法（例如，失效的方法）
6
方法是否用于产生清洁验证，洁净环境控制等支持GMP放行的数据
7
生产工艺步骤中使用经验证方法放行是否必要上述问题中有一个回答Y，就应当进行分析方法验证。
验证的程度应当结合风险确定（参考PDATR57）：
险
等级
描述产品/工艺风险系数值（RPN）验证策略
A
新建方法新4-5全验证
新建方法a旧/经验3-4a全验证+AMC（方法
B
证）
可比性研究）
C
分析平台技术（APT）方法-小的变化b新2-3部分验证
D
经过验证的旧方法新1-2部分验证或确认
E
项目
鉴别杂质定性杂质定量含量
专属性
√√√√
准确度
————√√
重复性
————√√
中间精密度
————√√
检测限
√（WHO）
√√——
定量限
————√——
————√√
线性
耐用性
√（WHO）
√√√
系统适用性
√√√√6.4计算机化系统验证策略根据计算机化系统清单对计算机化系统进行G某P系统评估。
已确定是否G某P相关的计算机化系统。
1
生成、处理或控制数据用于支持法规安全与有效申报的系统
2
控制临床前、临床中、开发与生产过程中的关键参数或数据的系统
3
控制或提供与产品发布相关的数据或信息的系统
4
控制在产品召回时所需数据或信息的系统
5
控制不良反应事件及投诉记录或报告的系统
6
支持药物警戒的系统若上述问题中有1个回答是Y，则为G某P系统，应该进行验证。
根据系统的影响程度产品质量、数据完整性、患者安全、系统的复杂性进行评估，识别出关键方面，并根据系统的影响程度（产品质量、数据完整性、患者安全）和系统的复杂性进行分类；硬件：
标准硬件
1
2
定制硬件软件系统
1
标准基础软件记录系统软件版本，安装位置等信息
3
不可配置软件用户需求规范
基于风险的供应商评估方法
记录版本号，验证正确的安装方式
在根据使用要的基础上进行风险测试（对于简单的系统，常规校准可能可以替代测试）
有用于保证系统合规、并符合预定用途的规程
4
可配置软件基于风险的供应商评估方法
证明供应商有合适的质量控制体系（简称
QMS）
某些生命周期文档可能只由供应商保留（如设计规范）
记录版本号，验证正确的安装方式
进行基于风险的测试，以表明应用软件在测试环境下按照设计要求运行
进行基于风险的测试，以表明应用软件在业务流程中按照设计要求运行
具有用于保证系统合规并符合预定用途的规程
5
定制软件更严格的供应商评估，包括可能的供应商审计
（功能规范（简称FS），设计规范（简称DS），结构测试等）
设计与源代码审查
记录版本号，验证正确的安装方式
进行基于风险的测试，以表明应用软件在测试环境下按照设计要求运行
进行基于风险的测试，以表明应用软件在业务流程中按照设计要求运行
具有用于保证系统合规并符合预定用途的规程或者：
简单系统
属于上表中的3类，固件，不需要连接电脑的
中等系统
属于上表中的3类，需要连接电脑的
复杂系统
属于上表中的4类或5类，需要连接电脑，且基于网络结构的多个可配置或自定义组件组成6.5清洗方法验证策略列出生产过程中计划要用到的设备设施及工器具，评估设备是否与生产工艺接触，接触方式、接触产品种类等。
与产品有接触的设备器具均应进行清洗验证。
根据风险原则：
根据残留物的活性、毒性情况进行分级。
并根据设备表面残留物的分级情况制定相适应的清洗程序。
通过实验室研究制定合理的清洗参数（清洗剂、清洗次数、溶剂量、温度、待清洗时间等）、清洗方式等。
验证实施过程中根据分组法（产品分组、设备分组）采用最差条件验证法进行验证。
验证次数一般不少于连续3次，采用的取样方法、分析方法均按本主计划中的分析方法验证策略执行验证。
取样点选择策略：
根据设备结构、材质、清洗情况评估，一般取样点包括：
材质有变化的地方、管径有变化的地方、流水有变化的地方、难清洗的地方等。
周期性定期测试，每季度定期取样测试，并对历史数据进行回顾定期审批。
6.6工艺验证策略采用生命周期方法进行工艺验证，三阶段法，第一阶段：
工艺开发阶段，了解生产工艺的关键CPP、CQA和CA。
并建立相应的控制策略。
第二阶段：
工艺性能确认阶段，在执行PPQ前，设备设施、仪器、分析方法、厂房等关键影响系统均应已验证完成。
对于新工艺或者进行了重大变更的采用前验证方式。
对于进行了微小变更的采用同步验证方式。
一般验证批次根据工艺的复杂性（如：
API合成过程中部分关键方面很难控制、API合成路线过长）。
一般批次不少于3批。
第三阶段：
持续工艺验证，周期性的对生产工艺进行定期评审，评估工艺的稳定性。
采用统计学工具对数据进行评估。
生产工艺性能指数至少大于1。
七、验证文件格式此处规定验证文件的格式模板，若有其他文件规定直接引用。
八、验证/确认清单列出待验证项目的清单及每个项目计划执行时间。
采用附件方式九、验收标准应当满足或严于各个法规指南、药典、国标标准要求。
法规有：
EU-GMP、cGMP、GMP（中国）、WHO（GMP）、PIC/S，药典：
USP、CP、JP、EP，指南：
ISPE、PDA、中国GMP实施指南2022。
各个验证项目具体标准项目详见各自方案。
对于个别设备无法规标准，则应当满足URS提出的需求。
9.1设备设施确认验收标准：
9.1.1设计确认DQ设备的设计应当符合用户需求提出的标准要求。
9.1.2安装确认IQ设备信息与URS提出要求一致，设备的安装符合GB技术要求。
安装的仪器仪表均经过校验。
9.1.3运行确认OQ设备报警功能、参数控制均能符合URS提出要求。
9.1.4性能确认PQ设备能持续稳定的控制输出合格的产品。
如：
PW/WFI系统能持续稳定的生产出符合预定要求的工艺用水（纯化水三阶段法，一阶段：
2~4周，二阶段：
2~4周，三阶段：
1年（这里的1年包括第一阶段和第二阶段））HVAC系统能持续温度的控制洁净区的微生物/粒子/压差等。
9.2工艺验证
9.2.1生产得到的产品均符合注册药典标准要求9.2.2生产得到的关键参数均控制在规定区域；9.2.3设备设施均经过确认9.2.4检验方法经过验证/确认9.2.5检测仪表均处于合格有效状态9.2.6生产用到的物料均合格且来自合格供应商。
9.3清洗验证9.3.1目测无可见残留9.3.2化合物残留限度符合按HBEL、MTDD0.1%、通用限度制定的标准9.3.3清洁溶剂符合ICHQ3C要求9.3.4设备表面微生物符合预订标准要求（同洁净级别）
9.3.5取样方法、分析方法经过确认验证十、再验证描述对项目、系统、方法的再验证规定情况。
十一、偏差与变更描述出现偏差或变更时的处理程序。
十二、参考引用文件列出本文件参考、引用的文件清单十三、定义描述文件中用到的一些名词定义
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