精药事管理与法规讲义药品研制与生产管理.docx
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精药事管理与法规讲义药品研制与生产管理
药事管理与法规讲义：
药品研制与生产管理
单元概要
一、药品研制与注册管理
二、药品生产管理
单元一 药品研制与注册管理
大纲框架
药品研制与注册管理
1.药品研制与质量管理规范
（1）药物临床试验的分期和目的
（2）药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求
2.药品注册管理和审评审批制度改革
（1）药品注册和药品注册申请的界定
（2）药品注册管理机构
（3）药品注册分类
（4）药品批准文件
（5）新药监测期
3.药品再评价
药品再评价的管理
4.中国上市药品目录集
收录药品的范围和基本信息
药品研制定义、特点分类×
一、药品研制与质量管理规范
（一）药品研制的阶段
1.新药研制阶段新化学实体（先导化合物）为例：
2.临床前研究阶段
（1）药物临床前安全性评价研究必须在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。
（2）安全性评价的初步目的：
是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。
3.临床试验阶段
（1）临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定。
（2）临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
新药在批准上市前
①应当完成I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验
②例外：
经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验
新药在批准上市后
应当完成Ⅳ期临床试验
【提示】申请新药注册，应当进行“临床试验”。
（3）四临床试验的目的和基本要求
期型
床试验的目的
基本要求
Ⅰ期临床试验
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
病例数：
20～30例
Ⅱ期临床试验
是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据
治疗作用初步评价阶段。
病例数：
应不少于100例
Ⅲ期临床试验
是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据
治疗作用确证阶段。
病例数：
不得少于300例
Ⅳ期临床试验
是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等
新药上市后应用研究阶段。
病例数：
应不少于2000例
（4）《关于深化审评审批制度，改革鼓励药品医疗器械创新的意见》内容（2018新增）
①对临床试验机构资格认定实行“备案管理”。
②具备临床试验条件的机构在药监部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。
③受理临床试验申请后一定期限内，药监部门未给出否定或质疑意见即视为同意。
④临床试验主要研究者应具有高级职称，参加过“3个以上临床试验”。
⑤注册申请人可聘请第三方对临床试验机构是否具备条件进行评估认证。
⑥鼓励社会力量投资设立临床试验机认证。
【例题-配伍选择题】
A.Ⅱ期临床试验
B.Ⅰ期临床试验
C.Ⅲ期临床试验
D.Ⅳ期临床试验
药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用，临床试验分为四期
1.初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于
『正确答案』B
『答案解析』Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
2.新药上市后的应用研究阶段属于
『正确答案』D
『答案解析』新药上市后的应用研究阶段属于Ⅳ期临床试验。
3.药物治疗作用初步评价阶段属于
『正确答案』A
『答案解析』药物治疗作用初步评价阶段属于Ⅱ期临床试验。
（二）药物非临床研究质量管理规范（GLP）
（2018年变化）
1.2017.9.1日起施行的《非临床研究质量管理规范》适用：
申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守该规范。
【提示】以注册为目的的药物代谢、生物样本分析等其他药物临床前相关研究活动，参照规范执行。
2.研究机构应当制定与其业务相适应的标准操作规程，以确保数据的可靠性。
【提示】公开出版的教科书、文献、生产商制定的用户手册等技术资料可以作为标准操作规程的补充说明加以使用。
3.专题负责人应当确保研究所有的资料，在研究实施过程中或者研究完成后及时归档，最长不超过两周。
4.档案保存期
用于注册申报材料的研究
档案保存期应当在药物上市后至少五年
未用于注册申报材料的研究
（如终止的研究）
档案保存期为总结报告批准日后至少五年
其他不属于研究档案范畴的资料
应当在其生成后保存至少十年
（三）药物临床试验管理规范（GCP）
1.临床试验前的准备
（1）药物临床试验必须有充分的“科学依据”。
（2）在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。
2.实验用药品的管理与试验质量保证
（1）临床试验用药物不得销售。
（2）试验用药物
①应有适当的包装与标签；
②使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。
（3）使用记录应包括：
①数量②装运③递送④接受⑤分配⑥应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。
3.多中心试验
（1）多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。
（2）多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。
【例题-配伍选择题】
A.Ⅳ期临床试验
B.Ⅰ期临床试验
C.药理毒理研究
D.药品再注册
1.属于临床前研究工作，应遵循GLP规范的是
『正确答案』C
『答案解析』药理毒理研究属于临床前研究工作。
2.属于上市后研究工作，应遵循GCP规范的是
『正确答案』A
『答案解析』Ⅳ期临床试验属于上市后研究工作。
二、药品注册管理和审评审批制度改革
（一）药品注册相关概念
1.药品注册：
指“国药监部门”据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对“拟上市销售药品”的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
2.药品注册申请的界定
（1）（创新型）新药申请
未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请
（2）（改良型）新药申请的程序申报
①对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册
②已有国家标准的生物制品
（3）仿制药申请
生产国食药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请
【解释】仿制药：
仿与原研药品质量和疗效一致的药品
（4）进口药品申请
境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请
【提示】进口分包装的药品：
应当执行进口药品注册标准
（5）补充申请
新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请
（6）再注册申请
药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请
【提示】药品注册申请包括：
（1）新药申请；
（2）仿制药申请；
（3）进口药品申请；（4）补充申请；（5）再注册申请。
3.联合研制
（1）多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；
【提示】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。
（2）新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，“只能”由一个单位生产。
【例题-最佳选择题】根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），新药是指
A.与原研药品质量和疗效一致的药品
B.未曾在中国境内上市销售的药品
C.未曾在中国境内外上市销售的药品
D.已有国家标准的药品
『正确答案』C
『答案解析』新药是指未曾在中国境内外上市销售的药品。
【例题-配伍选择题】
A.仿制药申请
B.再注册申请
C.进口药品申请
D.补充申请
1.申请人拟在进口药品批准证明文件有效期期满后继续进口该药品的注册申请属于
2.境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请属于
3.仿制药注册申请批准后，增加或者取消原批准事项的注册申请属于
『正确答案』B、C、D
『答案解析』申请人拟在进口药品批准证明文件有效期期满后继续进口该药品的注册申请属于再注册申请；境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请属于进口药品申请；仿制药注册申请批准后，增加或者取消原批准事项的注册申请属于补充申请。
（二）药品注册分类
1.中药、天然药物注册：
分为9类；
2.治疗用和预防用生物制品注册：
分为15类；
3.当前化学药品新注册：
分为5类。
1类
境内外均未上市的创新药
新注册分类1.2类别药品，按新药的程序申报
2类
境内外均未上市的改良型新药
3类
境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品
新注册分类3.4类别药品，按仿制药的程序申报
4类
境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品
5类
境外上市的药品申请在境内上市：
分为原研药品和非原研药品两类
新注册分类5类别药品，按进口药品的程序申报
【提示】含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。
（三）药品注册申请审批程序（2018新增）
1.国家取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器审批：
原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。
2.我国有条件地接受境外临床试验数据。
【提示】对在中国首次申请上市的药品，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。
3.国家严格控制口服制剂改注射制，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。
（1）严格控制肌内注射制剂改静脉注射制剂，肌内注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。
（2）大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型，无明显临床优势的不予批准。
4.申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可。
【提示】未在生产国家或者地区获得上市许可，但经“国药监局”确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。
5.从2017.10.10日起对进口药品注册管理有关事项作如下调整:
（1）在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展I期临床试验；
取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或III期临床试验的要求，预防用生物制品除外。
（2）在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请。
（3）提出上市注册申请时，应当执行《药品注册管理办法》及相关文件的要求。
（4）对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国或地区的上市许可的要求。
（四）开展药品上市许可持有人制度试点
1.试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。
【提示】法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。
2.持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。
【提示】持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。
3.在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。
4.授权的试点期限为三年。
【例题-最佳选择题】根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，在试点地区的下列人员，可以申请成为药品上市许可持有人的是
A.上海市三甲综合性医院内科的主任医师
B.广东省某药品零售连锁企业的总经理
C.河北省某药物研究所的研究员
D.四川省某药品批发企业的董事长
『正确答案』C
『答案解析』试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。
（五）药品批准文件
1.药品批准文号的格式
格式
字母含义
药品批准文号
国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号
（1）H代表化学药品
（2）Z代表中药
（3）S代表生物制品
（4）J代表进口药品分包装
提示：
对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B
新药证书号
国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号
《进口药品注册证》证号
H（Z、S）+4位年号+4位顺序号
《医药产品注册证》证号
H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号
2.药品批准文号的期限
种类
期限
（1）国药监部门核发的药品批准文号
有效期为5年。
提示：
届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次注册
（2）《进口药品注册证》
（3）《医药产品注册证》
【例题-最佳选择题】根据《药品注册管理办法》下列药品批准文号格式符合规定的是
A.国卫药注字K20160008
B.国药准字S2*******
C.国食药准字Z20163026
D.国食药监字H201300085
『正确答案』B
『答案解析』药品批准文号格式：
国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号。
【例题-配伍选择题】
A.化学药品
B.进口药品
C.生物制品
D.中药
根据《药品注册管理办法》
1.甲药品批准文号为国家准字H20090022，其中H表示
2.乙药品批准文号为国家准字Z20090010，其中Z表示
3.丙药品批准文号为国药准字S2*******，其中S表示
『正确答案』A、D、C
『答案解析』药品批准文号格式：
国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号。
H代表化学药品、Z代表中药、S代表生物制品、J代表进口药品分包装。
【例题-配伍选择题】
A.国药准字H+4位年号+4位顺序号
B.HC+4位年号+4位顺序号
C.国药证字H+4位年号+4位顺序号
D.H+4位年号+4位顺序号
2016年，国内某医药集团通过不同路径寻求产品的多元化发展，获得国家食品药品监督管理总局批准的氯吡格雷片批准文号X和某抗生素新药证书Y，同时获得进口香港某药品生产企业生产的盐酸氨基葡萄糖胶囊的《医药产品注册证》Z。
1.新药证书Y的格式是
『正确答案』C
『答案解析』新药证书号的格式国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号。
2.《医药产品注册证》Z的格式是
『正确答案』B
『答案解析』《医药产品注册证》证号的格式H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号。
3.药品批准文号X的格式是
『正确答案』A
『答案解析』药品批准文号的格式：
国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号。
（七）新药监测期的有关规定
1.药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。
2.新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。
3.监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。
【例题-最佳选择题】关于对批准生成的新药品种设立监测期规定的说法，错误的是
A.药品生产企业应当经常考察处于监测期内新药的生产工艺
B.新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年
C.监测期内的新药，国家药品监督管理部门不再受理其他企业进口该药的申请
D.监测期内的新药应根据临床应用分级管理制度限制使用
『正确答案』D
『答案解析』没有D选项这样的法条要求。
（八）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定
1.对已经批准上市的仿制药（包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种），按与“原研药品质量和疗效一致”的原则，分期分批进行质量一致性评价。
2.药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向“药监局”报送评价结果。
3.在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。
4.原则上，企业应采用体内生物等效性试验的方法进行质量一致性评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。
5.仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。
三、药品上市后再评价
1.“国药监部门”组织药学、医学和其他技术人员，对“已经批准生产的药品”进行再评价。
2.“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：
（1）对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。
（2）已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；
（3）已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。
3.“国药监部门”对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取：
（1）责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；
（2）对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。
四、中国上市药品目录集（2018新增）
（一）收录药品的范围和基本信息
1.《中国上市药品目录集》收录药品的范围包括四类：
（1）基于完整规范的安全性和有效性的研究数据获得批准的创新药、改良型新药及进口原研药品；
（2）按化学药品新注册分类批准的仿制药；
（3）通过质量和疗效一致性评价的药品；
（4）经“国药监局”评估确定具有安全性和有效性的其他药品。
2.所收录药品的目录按照所收载的药品活性成分笔画顺序排列。
【提示】对于复方制剂，以药品名称中的第一种药品活性成分的笔画顺序排列。
（二）目录相关术语
1.参比制剂和标准制剂
参比制剂
（简称RLD）
指在我国批准上市，用于仿制药注册申请的参照药品。
通常是具有完整规范的安全性和有效性研究数据的药品
标准制剂
（简称RS）
指在我国批准上市，用于人体生物等效性研究的对照药品。
【提示】参比制剂和标准制剂由“国药监局”基于药品的安全性、有效性和质量可控性确定，必要时组织专家讨论。
2.治疗等效相关术语
（1）药学等效药品：
应具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，但形状、刻痕、释放机理、包装、辅料（包括着色剂、矫味剂、防腐剂）、有效期、说明书及贮藏条件等可能存在差异。
（2）治疗等效药品：
如果同时还具有生物等效，则是治疗等效药品，可认为具有与参比制剂相同的临床有效性和安全性。
（3）治疗等效性评价代码（简称TE代码）
【解释】TE代码包含1至2个字母：
首字母代表药学等效药品是否具有治疗等效性，第二个字母代表其他评价信息。
【提示1】TE代码的首字母A或B分别代表两个类别:
①A:
与其他药学等效药品具有治疗等效性的药品
不存在明确或潜在的生物等效性问题的药品
口服剂型标识为AA
雾化溶液和粉末标识为AN
油溶液注射剂标识为AO
水溶液注射剂及某些非水溶液静脉注射剂标识为AP
局部用溶液标识为AT
通过充分的体内和/或体外研究数据证明生物等效的药品，标识为AB
当同一规格存在多个参比制剂时，通常表明它们之间不具有生物等效性，TE代码将增加一位数字予以区分，如AB1,AB2等
若已证明某仿制药与其仿制的参比制剂具有生物等效性，该仿制药将获得与之相同的3位代码
【注意】标示为A类：
医生和患者在临床上可以用仿制药替代原研药。
②B:
目前认为与其他药学等效药品不具有治疗等效性。
【提示2】TE代码可根据研究和认识水平的变化，进行变更和调整。
【提示3】目录集收录的独家药品暂不标识TE代码。
【提示4】通过仿制药质量与疗效一致性评价的改剂型药品、改规格药品和改盐基药品暂不标识TE代码。
单元小结
单元二 药品生产管理
大纲框架
药品生产管理
1.药品生产许可
（1）药品生产许可的申请和审批
（2）药品生产许可证管理
2.药品生产质量管理规范
（1）GMP的基本要求和实施
（2）药品批次划分原则
（3）GMP认证与检查的基本要求
3.药品委托生产管理
（1）委托生产的界定
（2）委托生产品种限制
4.药品召回管理
（1）药品召回和药品安全隐患的界定
（2）生产、经营企业和使用单位有关药品召回的义务
（3）主动召回和责令召回
（4）药品召回的监督管理
药品生产生产企业×
委托生产条件审批×
一、药品生产许可证管理
1.新版《药品生产许可证》编号格式：
“省份简称+四位年号+四位顺序号”。
【示例】证书编号为《京20160001》
【提示】大写字母有H（表示化学药）.Z（中成药）.S（生物制品）.小写字母有a（原料药）.b（制剂）2.《药品生产许可证》变更、换发、缴销
药品生产企业管理
审批主体
企业所在地“省级”药监部门批准
期限
审查期限：
30+10工作日
证件
《药品生产许可证》：
标明有效期和生产范围
换发期限
（1）有效期为5年
（2）有效期届满，应在有效期届满前6个月，申请换发证
（3）终止生产药品或关闭，由原发证部门缴销
变更期限
（1）当在许可事项发生变更30日前，向原发证机关申请变更
（2）原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定
【例题-多项选择题】根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例，关于药品生产监督管理的说法，正确的有
A.开办药品生产企业，应当经国家药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》
B.药品生产企业终止生产药品或者关闭的，其《药品生产许可证》由原发证部门撤销
C.药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项应在许可事项发生变更30日前申请变更登记
D.药品生产企业新增生产剂型的，应按照规定申请《药品生产质量管理规范》认证
『正确答案』BCD
『答案解析』开办药品生产企业，应当经省药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，所以不选A。
二、《药品生产质量管理规范》及其认证
（一）《GMP》基本要求和实施
1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：
（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；
（2）足够的厂房和空间；
（3）适用的设备
升级会员 