ZHC11070000103六味地黄丸浓缩丸工艺规程.docx
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ZHC11070000103六味地黄丸浓缩丸工艺规程
ZHC1107·00·001-03六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程
六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程
文件编码
ZHC1107·00·001-03
Copy№
起草：
日期：
审核：
日期：
批准：
日期：
执行批准：
日期：
变更内容
修订号修订原因与内容执行日期
01新制订
02更改标准依据和生产批量
03工艺变更
04组织机构变更
质量技术部［］生产供应部［］行政部［］财务审计部［］
销售部［］市场部［］招商部［］QA室［］
QC室［］前处理提取车间［］固体制剂一车间［］固体制剂二车间［］
设备动力车间［］液体制剂车间［］
分发单位
1.
2.25
17.动力消耗定额…………………………………………………………………………………27
18.设备……………………………………………………………………………………………27
19.综合利用和环境保护…………………………………………………………………………30
附录
A常用理化常数、换算表……………………………………………………………………32
1主题内容
本工艺规程规定了六味地黄丸生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。
本工艺规程具有技术法规作用。
2适用范围
本工艺规程适用于六味地黄丸生产全过程。
3引用标准
《中华人民共和国药典》2005年版
《卫生部药品标准》WS3-B-2102-96
《药品生产质量管理规范》1998年（修订）
4职责
编写：
工艺员
审核：
生产供应部部长、质量技术部副部长、质量技术部部长
批准：
质量技术副总
执行批准：
质量技术部部长
执行：
各级生产质量管理人员及操作人员
监督管理：
QA监控员、生产质量管理人员
5产品概述
5.1产品名称
六味地黄丸（浓缩丸）LiuweiDihuangWan（Nongsuowan）
5.2产品特点
5.2.1性状
本品为棕褐色的浓缩丸，味微甜、酸、略苦。
5.2.2规格
每8丸相当于原药材3g。
5.2.3功能与主治
滋阴补肾。
用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。
5.2.4用法与用量
口服,一次8丸，一日3次。
5.2.5贮藏
密封。
5.2.6有效期
三年。
5.2.7新药类别
本品为国家中药仿制品种。
5.3处方来源
本处方出自《卫生部药品标准》WS3-B-2102-96
5.4历史沿革
本品于1982年由安徽省卫生厅批准生产，批准文号为皖卫药准字（82）第216号；1996年7月安徽省统一换发批准文号，批准文号为皖卫药准字（1996）第201039号；2001年8月由安徽省药品监督管理局换发批准文号为ZZ—4085—皖药准字（2001）第Z003802号；2002年7月为国药准字，批准文号为：
国药准字Z34020130。
6处方和依据
6.1处方
原料名称
处方量
熟地黄
160g
山茱萸（制）
80g
牡丹皮
60g
山药
80g
茯苓
60g
泽泻
60g
6．2依据
本处方出自《卫生部药品标准》WS3-B-2102-96
批准文号：
国药准字Z34020130
7.工艺流程图
物料工序检验30万级洁净区中转站
相对密度为1.35-1.40（20℃）
丹皮酚稠膏
混合粉
（搅拌10分钟）
（进风温度110℃~135℃）
8原药材的整理炮制
整理炮制依据
《中华人民共和国药典》2005年版各药材炮制项下的规定。
8.2整理炮制方法和操作过程
8.2.1生地黄
8.2.1.1拣选挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。
8.2.1.2漂洗将药材用流动的饮用水冲洗干净，闷润。
8.2.1.3切制将漂洗好的药材用切药机切成≤20mm的厚片。
8.2.1.4蒸制将切好的药材用蒸煮锅开蒸汽蒸16小时，蒸至黑润，取出。
8.2.1.5干燥将蒸好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为≤80℃，干燥后水份≤7.5%取出，放凉。
8.2.1.6定额包装每件70kg定额包装，入净料库备用。
8.2.2山茱萸
8.2.2.1拣选挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。
8.2.2.2酒制取净药材加黄酒拌匀（100KG净药材加20KG黄酒）。
8.2.2.3蒸制将酒制好的药材用蒸煮锅开蒸汽蒸10—20分钟，蒸透，取出。
8.2.2.4干燥将蒸好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为≤80℃，干燥后水份≤7.5%取出，放凉。
8.2.2.5定额包装每件50kg定额包装，入净料库备用。
8.2.3牡丹皮
8.2.3.1拣选挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。
8.2.3.2漂洗将药材用流动的饮用水迅速冲洗干净，润。
8.2.3.3切制将漂洗好的药材用切药机切成≤20mm的片，然后入备料间备用。
8.2.3.4干燥将切好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为≤80℃，干燥后水份≤7.5%取出，放凉。
8.2.3.5定额包装每件60kg定额包装，入净料库备用。
8.2.4山药
8.2.4.1拣选挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。
8.2.4.2漂洗将药材用饮用水泡润至透。
8.2.6.3切制将润好的药材用切药机切成≤30mm的厚片。
8.2.4.4干燥将切好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为≤80℃，干燥后水份≤7.5%取出，放凉。
8.2.4.5定额包装每件70kg定额包装，入净料库备用。
8.2.5茯苓（饮片）
8.2.5.1拣选挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。
8.2.5.2定额包装每件50kg定额包装，入净料库备用。
8.2.6泽泻
8.2.6.1拣选挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。
8.2.6.2漂洗将配料后的药材用饮用水稍浸，润透。
8.2.6.3切制将润透的药材用切药机切成≤10mm的厚片，然后入备料间备用。
8.2.6.4干燥将切好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为≤80℃，干燥后水份≤7.5%取出，放凉。
8.2.6.5定额包装每件70kg定额包装，入净料库备用。
9操作过程及工艺条件
9.1配料
9.1.1按以下规定批投料量领取定额包装的药材，配齐提取、粉碎原料。
复核后，在QA监控下投料。
提取净药材
批投料量
罐投料量
提取设备
罐数
牡丹皮
198.00kg
99.00kg
热回流抽提浓缩器
2罐
熟地黄
528.00kg
264.00kg
茯苓
198.00kg
99.00kg
泽泻
198.00kg
99.00kg
山茱萸（制）
89.10kg
44.55kg
牡丹皮提丹皮酚；熟地黄、茯苓、泽泻、山茱萸、牡丹皮蒸溜提取后的药渣混合提取。
粉碎配料：
山药：
山茱萸按174.90：
264.00投料，混合粉碎。
9.2提取
9.2.1将牡丹皮投入HDWN—1000/3500型热回流抽提浓缩器内，加饮用水0.60m3，按《热回流抽提浓缩器使用SOP》进行操作，蒸汽压力在0.15Mpa以下，馏液温度在60℃以下，蒸馏4小时，馏液静置24小时，滤过，收集丹皮酚装入洁净不锈钢桶内（丹皮酚的重量以W1表示），入中间体库。
蒸馏结束后在QA监控下将山茱萸、熟地黄、茯苓、泽泻投入HDWN—1000/3500型热回流抽提浓缩器内，加饮用水煎煮二次，第一次加饮用水2.4m3煎煮2小时，第二次加饮用水2.2m3煎煮2小时，保持蒸汽压力在0.15Mpa以下，将提取液经过滤泵入药液贮罐。
药渣运至规定处。
9.3浓缩收膏
9.3.1将药液泵入三效浓缩器，真空减压浓缩，按《SJN-2000B三效蒸发浓缩器使用SOP》操
作，控制工艺条件如下：
名称
一效
二效
三效
真空度（MPa）
0.020-0.040
0.040-0.060
0.060-0.080
温度（℃）
70-80
60-70
50-60
蒸汽压力保持在0.09MPa以下，当浓缩至相对密度为1.18-1.20（65-80℃）的浓缩液时，由QA检验后再将其泵入球形浓缩器内。
9.3.2球型浓缩器真空减压浓缩，按《JN-1000球形浓缩器使用SOP》操作，控制工艺条件如下：
蒸汽压力小于0.15Mpa，真空度在0.08Mpa以下。
减压浓缩至相对密度1.35~1.40（20℃），放入洁净不锈钢桶内，称重（浸膏的重量以W2表示）计算浸膏收率，并有QA监控，贴好标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，入中间体库，并记录。
9.4粉碎
9.4.1灭菌：
将山药、山茱萸药材平铺于不锈钢盘内，厚度为≤4cm，放入灭菌柜，按《多功能中成药灭菌柜使用SOP》进行灭菌干燥，灭菌室控制压力0.06~0.08MPa，湿热灭菌温度115±2℃，湿热灭菌时间45分钟，然后真空干燥，温度达到115℃时开始计时，干燥时间120分钟，置于不锈钢桶，称重，贴好标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，转入下道工序。
9.4.2将山药、山茱萸药材混合用ZKF-3型自动控制粉碎机组，按《ZKF-3自动控制粉碎机组使用SOP》进行操作，粉碎过100目筛，在粉碎机中混合40分钟后放出，生药粉称重（生药粉的重量以W表示），在QA监控下，由QC取样做微生物限度检查后，包装于无毒塑料袋中，置于塑料桶内。
计算收率、物料平衡，贴好标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，转入下道工序。
9.5制剂配料
9.5.1领料：
根据批生产指令从库房领取各原辅料。
9.5.2混合、配料：
将生药粉、糊精、淀粉和零头物料放入三维混合机中，混合40分钟后下料。
按以下工艺处方表中批标准投料量准确称取配料量，先称取混合药粉45kg用于拉光，称取浸膏15kg用于拉光，称取浸膏48kg用于打光；剩下的原辅料除滑石粉外均分成十一份（滑石粉分八等份），依次称取，每一原辅料单独称配结束后方可进行下一原辅料的称量。
称量时有一人称量，有一人复核，称量后，放入原辅料暂存间分别摆放，并做好标记，标明品名、批号、数量。
由QA全程监控。
原辅料名称
批投料量（㎏）
每机投料量（㎏）
备注
混合药粉
W
（W—45）/11
45kg用于拉光
丹皮酚
W1
W1/11
————————
浸膏
W2
（W2—63）/11
15kg用于拉光，48kg用于打光
滑石粉
64.00—75.00kg
8.10—9.40kg
————————
9.6制丸
9.6.1领料：
从原辅料暂存间领取本批生产所需的混合药粉、浸膏、丹皮酚，领料时核对名称、批号、重量，并重新称量，核对无误后，由交接双方在记录上签字。
9.6.2制软材：
将预先配好的混合药粉（W—45）/11kg加入浸膏（W2—63）/11kg、丹皮酚W1/11kg各一份投入湿法混合机中再加适量纯化水，搅拌10分钟即可。
用不锈钢盆收集，投入炼药机中炼制。
每机依次操作，共十一次。
9.6.3制湿丸：
将炼制好的软材置智能高效全自动制丸机料仓中，选择直径为6.2mm的孔板和直径为6.5mm的刀具，搓丸频率控制在25Hz之内，开启95%乙醇阀门,防止粘刀，保证湿丸粒成型良好，用已清洁的不锈钢盘收集湿丸粒。
在制丸过程中，每隔30分钟抽取8丸为一组，共10组，用室内天平测一次平均丸重，要求湿药丸每8丸重：
1.48g，每份重量与1.48g相比较，应在重量差异限度±5%内。
上限为1.55g，下限为1.41g。
调试正常后，每隔30分钟检查记录一次。
并由QA抽检监控。
9.6.4拉光
9.6.4.1配稀浸膏：
将15kg浸膏加入30kg的纯化水中，搅拌均匀。
9.6.4.2拉光：
将湿丸粒倒入糖衣锅中，启动机器，每锅分次加入3kg稀浸膏，使丸粒润湿，分次加入3kg混合药粉，搅拌均匀，使药粉粘附在丸粒上，糖衣机转动15分钟，直至丸粒表面光滑平整，色泽一致。
每锅依次反复操作。
9.6.5干燥：
将拉光后的丸药转入干燥室，设定蒸汽压力为0.5~0.6Mpa，进风温度为110-135℃，1床温度为100-120℃，2床温度为90~115℃。
先预热30分钟，直到进风温度达到设定温度，开始将丸药吸入螺旋振动干燥机内，吸料速度为停50秒吸15秒，每隔3小时或温度有变化的记录温度一次，下料完毕后关闭蒸汽，等温度降低进行清料，操作完毕，等丸药冷透，用无毒塑料袋包装，盛装在塑料桶中，附上桶签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，送入车间中间站待验。
9.7选丸
9.7.1领料：
从中间站领取干燥后的素丸，领料时按标记核对名称、批号、重量，并重新称量。
9.7.2选丸：
将干燥后的素丸投入滚筒式自动筛丸机中，按《滚筒式自动筛丸机使用SOP》进行操作。
选出外观合格的丸粒均分为八份，用无毒塑料袋包装，盛装在塑料桶中。
附上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，转入中间站摆放。
9.8打光
9.8.1领料：
从中间站领取待打光的丸药，到原辅料暂存间领取打光用浸膏、滑石粉，领料时按标记核对名称、批号、重量，并重新称量。
9.8.2配浆：
将48kg浸膏加入4.8kg的纯化水，搅拌均匀。
9.8.3打光：
将1/8素丸倒入糖衣锅内，启动糖衣锅，每锅分次加入6.6kg稀浸膏，搅拌均匀，再分次加入8.10~9.40kg滑石粉，稀浸膏和滑石粉的加入交替进行，依次反复操作四次，每加一次都要干燥后，再加下一次，最后让丸粒在锅中滚动磨擦，直至表面光亮。
并有QA对此过程进行全程监控。
9.8.4晾丸：
打光后的丸药转入晾丸间，晾丸4小时，要求温度为18—35℃，相对湿度为30—65%，晾丸结束，用无毒塑料袋包装，盛装在塑料桶中，附上标笺，转入中间站待验。
由QA监控，车间化验室做水分测定。
9.9内包装
9.9.1领料：
领料人在中间站领取待包装的合格丸药，领取时核对物料名称、规格、批号、重量，并重新称量。
按批包装指令领取本批生产量所需内包装材料。
所用内包装材料必须有检验报告书，检验合格后方可使用，并由专人领取，专人计数发放。
9.9.2内包装规格及方法
包装规格
包装材料
规格
操作方法
质量标准
瓶装
固体药用聚烯烃塑料瓶
200丸/瓶
自动包装
每瓶200丸不得多一粒或少一粒，瓶盖要旋紧，封口严密，贴标签位置适中，打印的产品批号，有效期至符合要求。
9.9.3内包装完毕的药瓶，统计数量，填写标签附在周转箱上，标签内容有品名、规格、批号、数量、日期、操作人，然后转入外包装区域。
QA不定时进行抽样检查。
9.10外包装
9.10.1领料：
按批包装指令领取本批生产量所需包装材料。
所用外包装材料必须有检验报告书，检验合格后方可使用，并由专人领取，专人计数发放。
9.10.2包装：
包装规格200丸/瓶×5瓶/条×40条/箱
按批包装指令对小盒进行打印，要求打印字迹清晰、端正，产品批号、生产日期、有效期至正确、清晰，与指令等相符；将检查合格的药瓶同说明书一起装入已打印产品批号、生产日期、有效期至的小盒内，码放整齐。
每5小盒热封成一条，每40条装入已折好的纸箱内，用封口胶带封箱。
9.10.3入库：
成品生产结束及时寄库，检验合格后办理入库手续。
9.10.4本批包装完毕，将余下的印有批号和不合格的包材销毁。
9.11生产区域划分：
前处理提取的粉碎过筛、药粉混合、收膏工序，制剂配料——内包装工序为30万级洁净区，其他为一般生产区。
10质量监控
10.1监控点
按生产工序设置监控点，不得遗漏。
各监控点如下：
药材配料、灭菌干燥、粉碎过筛、生药粉混合、提取、浓缩、收膏；
制剂配料、制丸、选丸、打光；
内包装、外包装。
10.2监控频次
每个监控点均需在开工前、生产过程中、生产结束后进行监控，重点工序增加监控频次。
10.3监控方法
10.3.1开工前及生产结束后，重点监控人、机、料、法、环是否符合工艺标准，达到相应清场要求。
监控物料数量、质量、标记、贮存条件及管理是否符合要求。
监控设备及计量器具是否处于完好状态，有标记，有检定合格证。
监控相应的凭证、记录是否齐全规范，决定是否准许开工。
10.3.2生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理是否有序规范，状态标记是否齐全、正确，批生产记录是否及时填写，各工序中间体的质量是否达到标准。
对物料能否流转，成品能否入库作出决定，为批审核提供依据。
10.4重点工序监控
配料、药材灭菌干燥、生药粉混合、提取、收膏、制剂配料、制丸、打光、内包装。
10.5监控执行SOP及编号。
《仓储物料现场监控SOP》ZHC1302·00·077
《前处理生产过程监控SOP》ZHC1302·00·071
《粉碎、过筛、预混过程监控SOP》ZHC1302·00·073
《提取生产过程监控SOP》ZHC1302·00·072
《丸剂生产过程监控SOP》ZHC1302·00·074
《包装过程监控SOP》ZHC1302·00·076
11原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准
11.1原辅料质量标准
11.1.1熟地黄：
本品为生地黄的炮制加工品。
其质量符合《中国药典》2005年版一部83页的规定。
11.1.2山茱萸（制）：
本品为山茱萸科植物山茱萸CornusofficinalisSieb.etZucc.的干燥成熟果肉。
其质量符合《中国药典》2005年版一部20页的规定。
11.1.3牡丹皮：
本品为毛茛科植物牡丹PaeoniasuffruticosaAndr.的干燥根皮。
其质量符合《中国药典》2005年版一部119页的规定。
11.1.4山药：
本品为薯蓣科植物薯蓣DioscoreaoppositaThunb.的干燥根茎。
其质量符合《中国药典》2005年版一部21页的规定。
11.1.5茯苓：
本品为多孔菌科真菌茯苓Poriacocos（Schw.）Wolf的干燥菌核。
其质量符合《中国药典》2005年版一部第166页的规定。
11.1.6泽泻：
本名为泽泻科植物泽泻Alismaorientalis（Sam.）Juzep.的干燥块茎。
其质量符合《中国药典》2005年版一部第158页的规定。
11.1.7淀粉：
本品为白色粉末，无臭，无味。
其质量符合《中国药典》2005年版二部第910页的规定。
11.1.8糊精：
本品为白色或类白色的无定形粉末；无臭，味微甜。
其质量符合《中国药典》2005年版二部第924页的规定。
11.1.9乙醇：
本品为无色澄明液体；其质量符合《中国药典》2005年版二部第8页的规定。
11.1.10滑石粉：
本品系滑石经精选净化、粉碎、干燥制成。
其质量符合《中国药典》2005年版一部第243页之规定。
11.2六味地黄丸中间体质量标准
11.2.1六味地黄丸混合药粉
11.2.1.1性状为淡黄色至棕黄色均匀一致的粉末。
11.2.1.2检查
1）细度：
本品粉碎细度为全部通过80目筛，并能过100目筛不低于95%的粉末。
2）微生物限度检查：
照微生物限度检查法（《中国药典》2005年版一部附录XIIIC）检查，细菌数不得超过20000个/g；霉菌数不得超过70个/g；大肠杆菌及活螨不得检出。
11.2.1.3贮存期限：
6个月。
贮存条件：
常温，湿度45～75%。
11.2.1.4包装：
无毒塑料袋密封，盛装在塑料桶中。
11.2.2六味地黄丸浸膏
11.2.2.1性状本品为棕褐色的粘稠状半流体。
11.2.2.2检查
相对密度照相对密度测定法（《中国药典》2005年版一部附录ⅦA）检查，相对密度为1.35~1.40（20℃）。
11.2.2.3贮存期限：
45天。
贮存条件：
温度2~10℃
11.2.2.4包装：
不锈钢桶，密封。
11.2.3丹皮酚
11.2.2.1性状本品为粉红色至深红色或粉白色的粉状结晶，有时凝结成块。
11.2.2.2贮存期限：
45天。
贮存条件：
温度2~10℃
11.2.2.3包装：
不锈钢桶，密封。
11.2.4六味地黄丸素丸
11.2.4.1性状本品为棕褐色的浓缩丸；味微甜、酸、略苦。
丸粒圆整均匀，色泽一致。
11.2.4.2鉴别
1）符合《卫生部药品标准》WS3-B-2102-96六味地黄丸显微鉴别项下规定。
2）取本品5g，照薄层色谱法（《中国药典》2005年版一部附录ⅥＢ）试验，供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝褐色斑点。
11.2.4.3检查
1）水分照《Sh10A型水分快速测定仪》测定，在温度105℃的条件下，测得水分不得过5.5%。
2）溶散时限取供试品6丸，加档板置《六管崩解仪》管中，照（《中国药典》2005年版一部附录XIIA检查，应在70分钟内全部溶散。
11.2.4.4包装无毒塑料袋密封，盛装在塑料桶中。
11.2.4.5贮存期限1个月贮存条件：
温度常温，湿度45～75%。
11.2.5未分装前的六味地黄丸
11.2.5.1性状本品为棕褐色的浓缩丸；味微甜、酸、略苦。
丸粒圆整均匀，色泽一致。
11.2.5.2检查
1）水分照《Sh10A型水分快速测定仪》测定，在温度105℃的条件下，测得水分不得过7.0%。
2）重量差异：
取供试品8丸为1份，共取10份，照（《中国药典》2005年版一部附录IA）分别称定重量，求得平均重量，每份重量与平均重量相比较，重量差异限度为+6%。
超出重量差异限度的不得多于2份，并不得有1份超出限度一倍。
3）溶散时限取供试品6丸，加档板置《六管崩解仪》管中，照（《中国药典》2005年版一部附录XIIA检查，应在90分钟内全部溶散。
11.2.5.3包装无毒塑料袋密封，盛装在塑料桶中。
11.2.5.4贮存期限1个月贮存条件：
常温，湿度45～75%。
11.3包装材料质量标准。
11.3.1固体药用聚烯烃塑料瓶：
11.3.1.1材质及性状
本瓶以高密度聚乙烯（HDPE）为原料，采用注吹成型工艺制成的乳白色口服固体药用塑料瓶。
11.3.3.2外观质量应符合要求。
11.3.3.3规格尺寸及偏差应符合下表：
规格
满口容积
满口容积误差
60ml
68ml
±2
11.3.3.4物理性能应符合下表规定：
项目
合格范围
密封性
不允许泄漏
11.3.3.5微生物检查
依据《中华人民共和国医药行业标准》YY0057-91进行检查，应符合下列规定：
塑料瓶容积（单位：
ml）
细菌总数（单位：
个/瓶）
霉菌总数（单位：
个/瓶）
≤100ml
＜1500
＜150
100ml-250ml
＜3000
＜300
≥250ml
＜3500
＜350
11.3.2
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