第二章 消化系统实验室检查4.docx

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第二章消化系统实验室检查4

第二章消化系统实验室检查（4）

消化系统常用实验室检查主要包括粪便常规和隐血试验、肝脏生化指标、胰腺外分泌酶、肝炎病毒指标和肿瘤标志物等实验室检查，有助于对消化系统疾病的筛查、诊断、疗效观察及预后判断。

第五节 病毒性肝炎实验诊断与临床诊治要点

病毒性肝炎是指几种不同的嗜肝病毒所引起的感染性疾病，病理学上以急性肝细胞坏死和炎症反应为特征，根据病因可将病毒性肝炎分为甲（HAV）、乙（HBV）、丙（HCV）、丁（HEV）、戊（HEV）等型；根据病程又可分为急性肝炎和慢性肝炎。

病毒性肝炎的实验诊断应首先检查血清肝炎病毒标志物，以确定为何种病毒性肝炎。

感染肝炎病毒并非一定发病，只有出现肝细胞损伤和肝功能异常，并结合临床表现才能确诊肝炎。

由于慢性乙型病毒性肝炎是最常见、最重要的病毒性肝炎，故而本节在介绍各种病毒性肝炎实验诊断后，重点论述慢性乙型病毒性肝炎的临床诊治要点。

1急性病毒性肝炎

急性病毒性肝炎可由多种肝炎病毒感染所致，患者常出现厌食、恶心、呕吐、乏力及上呼吸道感染症状，由发热、肝肿大并有触痛或黄疸等体征。

（一）分类诊断：

主要依据肝炎病毒的血清学标志物和核酸分析结果分类，四种常见急性病毒性肝炎病原学诊断标准是：

1. 急性甲肝：

抗-HAVIgM是急性甲肝的确诊指标，抗-HAVIgG是既往感染的标志。

2. 急性乙型肝炎：

HBsAg和HBVDNA阳性，抗-HBcIgM阳性，但抗HBcIgG阴性。

3. 急性丙型肝炎：

HCVRNA阳性，抗-HCV阳性或阴性；或抗-HCV由阴转阳。

急性戊型肝炎：

抗-HEVIgM、IgG任一项阳性都可以诊断急性戊型肝炎。

图1. 四种常见急性病毒性肝炎病原学诊断流程（此图源自Thomas临床诊断学）

（二）肝脏生化异常：

早期血清转氨酶显著升高，但各型肝炎的血清ALT变化并非一致。

甲型肝炎时，ALT经常在感染2～3周开始升高；在8～12周内可降至参考范围。

乙型和丙型肝炎时，血清ALT缓慢上升、缓慢下降，降至100～200U/L时常可迁延一段时间，需2～3个月或更长时间才恢复正常。

如ALT活性持续升高或反复波动，急性病变可能向慢性发展。

血清ALT升高幅度多与肝细胞损害程度有一定关系，但两者也不一定成正比关系。

急性重症肝炎（爆发性肝炎）病人肝细胞广泛坏死，不能合成转氨酶，以至血清中酶活性降低，而血清胆红素明显升高，呈“酶-胆分离”现象，为预后不良的征兆。

反映急性肝细胞损伤时，以ALT为最敏感，而反映损伤程度时AST较为敏感。

当肝细胞损伤较严重时，m-AST释放入血液循环中，AST/ALT>1。

急性病毒性肝炎早期时比值可降至0.56，至恢复期比值逐渐上升。

2慢性病毒性肝炎

慢性病毒性肝炎可由乙型、丙型及丁型肝炎病毒感染引起，产生慢性炎症反应及肝损伤，病程超过半年以上。

患者的临床表现轻重不一，可毫无症状或轻微不适，又可出现严重的肝功能衰竭。

临床上慢性乙型肝炎为最常见，实验诊断可出现以下多方面的异常。

（一）血清生化检测异常

   1. 血清转氨酶：

慢性病毒性肝炎的肝功能异常程度伴随慢性肝炎病情起伏而变化，转氨酶异常可能是慢性迁延性肝炎实验检查的唯一异常指标。

而在慢性活动性肝炎，由于肝实质有碎屑状或桥连坏死，所以血清转氨酶异常的程度较慢性迁延性肝炎明显，可在一定程度上反映肝细胞损伤程度。

在活动期，转氨酶常持续或反复升高，多高于参考范围的3～5倍，ALT一般大于AST，AST/ALT<1.0。

如果m-AST持续升高，说明肝损害继续进行，有迁延可能。

定期测定转氨酶有助于判断肝内病变的活动性和程度。

   2. 血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：

在反映慢性肝炎及其病变活动时较转氨酶敏感。

GGT75%存在于肝细胞微粒体。

当慢性肝炎有活动性病变时，诱导微粒体酶合成增加。

在急性肝炎恢复期ALT活性已降至参考范围后，如发现GGT活性持续升高，提示肝炎慢性化；慢性肝炎即使ALT活性不增加，如GGT持续不降，在排除胆道疾病情况下，提示病变仍在活动；慢性迁延性肝炎GGT轻度增高；慢性活动性肝炎GGT明显增高。

   3. 血清碱性磷酸酶（ALP）：

缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激ALP合成，其升高的肝源性需通过γ-GT或ALP同工酶水平升高加以确认。

临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、预后和疗效评估。

   4. 血清胆红素：

血清总胆红素明显增高反映肝细胞损害严重。

慢性病毒性肝炎时，肝细胞损害越严重，血清总胆红素越高，结合胆红素可持续升高。

肝衰竭患者TBil可>171 μmol/L，或每天上升>17.1 μmol/L。

   5. 血清蛋白质：

（1） 白蛋白：

急性病毒性肝炎时，由于病程短，对白蛋白合成影响不大，甚或相当严重时仍在参考范围之内；但在慢性活动性肝炎时，由于肝细胞的损坏和代谢障碍，白蛋白合成明显下降，并出现低白蛋白血症。

白蛋白水平与肝功能损害程度呈正比。

肝硬化和肝衰竭患者血清白蛋白水平下降更为常见。

（2） 球+白：

爆发性肝坏死时，α2和β球蛋白可有显著下降；急性肝脏疾病时，γ-球蛋白一过性升高，而在慢性肝炎时持续性增高。

γ-球蛋白增高的程度可评价慢性肝病的演变及预后，慢性迁延性肝炎的γ-球蛋白变化不大，慢性活动性肝炎及早期肝硬化时γ-球蛋白呈轻、中度升高，若γ-球蛋白增高达40%时提示预后不佳。

  （3） 免疫球蛋白：

在慢性活动性肝炎、肝炎后肝硬化及急性肝炎时，IgG和IgM仅轻度增高；IgA在慢性活动性肝炎时增高。

   6. 肝纤维化无创实验诊断

（1）AST和血小板比率指数（Aspartateaminotransferasetoplateletratioindex，APRI）评分

APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。

计算公式：

[AST/正常值上限（Upperlimitofnormal，ULN）×100]/血小板计数（×109/L），成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1则排除肝硬化。

但近期研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低。

（2）肝纤维化4因子指数（Fibrosis4score，FIB-4）

FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。

计算公式：

年龄（岁）×AST（IU/L）/[血小板计数（×109/L）×]，FIB-4≥3.25诊断肝纤维化和肝脏炎症分级Metavir评分≥F3，FIB-4<1.45排除Metavir评分≥F3。

近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25诊断Metavir评分≥F3的特异度为97%[76]，>30岁人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的阴性预测值高达96%。

（二）肝炎病毒学检测

1. 丙型肝炎病毒检测

（1）抗-HCV抗体：

抗HCV阳性为曾经感染过或正在感染者都会出现的标志，可用于HCV感染者的筛查。

抗体阳性应进一步进行HCV-RNA检查。

（2）HCV-RNA检测：

HCV-RNA阳性是确认当前感染HCV的直接证据，是丙肝病毒复制指标，可明确患者是否有现症感染。

HCV-RNA阳性是丙肝抗病毒治疗的指针

 （3）CV基因分型：

采用基因特异性DAA方案治疗的感染者，需要先检测基因型

   2. 丁型肝炎病毒检测

（1）抗HDV-IgG阳性见于HBsAg阳性者，是诊断丁型肝炎的可靠指标，即使HDV感染终止后仍可持续多年。

（2）需要同时检测乙型肝炎标志物和HBVDNA。

丁型肝炎病毒HDV为缺陷病毒，依赖HBsAg才能复制，表现为HDV、HBV同时或重叠感染.HDV感染常可导致HBV感染者的症状加重与病情恶化、因此在暴发型肝炎的发生中起着重要的作用。

 3. 乙型肝炎病毒检测

乙型肝炎病毒是导致慢性病毒性肝炎的最主要病因，其病毒学指标包括乙型肝炎血清免疫标志物和乙型肝炎病毒核酸水平检测二类

（1） 乙型肝炎血清免疫标志物

 乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），是直径42nm的球形颗粒。

又名Dane颗粒，有外壳和核心两部分。

HBV的抗原复杂，其外壳中有表面抗原，核心成分中有核心抗原和e抗原，感染后可引起机体的免疫反应，产生相应的抗体。

常用的有5种血清免疫标志物，即乙肝五项（“两对半”）。

其中，HBsAg、HBeAg是HBV所特有的蛋白成分，抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc为人体针对HBV侵入所产生的特异性抗体。

表 1简要地列出5种血清免疫标志物的临床意义。

表2列出了乙肝“两对半”检验结果常见模式的临床意义。

表1. 乙型肝炎血清免疫标志物种类及其病毒学含义

表2.乙肝“两对半”检测及其临床意义

（2）HBV-DNA

HBV-DNA即是乙肝病毒的脱氧核糖核酸（即乙肝病毒基因）。

HBV-DNA是HBV感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA阳性，提示急性乙肝病毒复制，比HBeAg更准确；主要用于监测治疗反应

【正常值参考范围】一般采用PCR的方法来进行定量检查，一般用对数来表示，正常值以低于检测下限表示。

定量检查值分为两种不同的表示方法，拷贝/毫升，或是IU/毫升。

【 临床意义】

乙肝病毒感染最常用的检查方法是血清学标志物检测（二对半检测），而定量检测HBVDNA可以检测乙肝病毒本身，发现血清中乙肝病毒存在与复制的直接标志，有助于更好地进行慢性乙型肝炎的疾病管理，判断乙肝感染的病毒复制水平、制定恰当的诊疗方案。

在开始抗病毒治疗之后，通过监测HBVDNA水平，可以更准确地评估病毒学应答水平。

在抗病毒治疗过程中乙肝病毒载量降得越低越好，可以显著降低肝硬化、肝癌的发生风险。

为此，我国2019年版的慢乙肝防治指南推荐使用进口高敏检测试纸（检测下限≤20IU/ml）检测乙肝病毒DNA。

3、慢性乙肝病毒感染临床诊治方案

（一）临床诊断要点

根据慢性HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学、影像学、病理学和其他辅助检查结果，我国2019年乙肝防治指南制定了慢性乙肝病毒感染的以下几种状况的诊断标准：

1. 慢性HBV携带状态

又称HBeAg阳性慢性HBV感染。

本期患者处于免疫耐受期，患者年龄较轻，HBVDNA定量水平较高（通常>2×107 IU/mL），血清HBsAg较高（通常>1×104 IU/mL）、HBeAg阳性，但血清ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。

在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。

 2. 慢性乙型肝炎（CHB）：

包括

（1）HBeAg阳性CHB

本期患者处于免疫清除期，其血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA定量水平较高（通常>2×104 IU/mL），ALT持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死和（或）纤维化（≥G2/S2）。

（1） HBeAg阴性CHB

此期为再活动期，其血清HBsAg阳性、HBeAg持续阴性，多同时伴有抗-HBe阳性，HBVDNA定量水平通常≥2000IU/mL，ALT持续或反复异常，或肝组织学有明显炎症坏死和（或）纤维化（≥G2/S2）。

（2） HBeAg阴性慢性HBV感染

又称非活动性HBsAg携带状态。

本期患者处于免疫控制期，表现为血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA<2000IU/mL，HBsAg<1000IU/mL。

与HBeAg阴性CHB区别在于：

ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月），影像学检查无肝硬化征象，肝组织检查显示组织活动指数（HAI）评分<4或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。

 3. 隐匿性HBV感染（OcculthepatitisBvirusinfection，OBI）

表现为血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并由慢性乙型肝炎的临床表现。

可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，称为血清阳性OBI；另由约20%的OBI患者除HBVDNA阳性外，其余所有HBV血清学指标均为阴性，故称为血清阴性OBI。

诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

 4. 乙型肝炎肝硬化

 乙型肝炎肝硬化的诊断应符合下列

（1）和

（2）（病理学诊断），或

（1）和（3）（临床诊断）。

（1）目前HBsAg阳性，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且有明确的慢性HBV感染史（既往HBsAg阳性>6个月），并除外其他病因者。

（2）肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现者。

  （3）符合以下5项中的2项及以上，并除外非肝硬化性门静脉高压者：

①影像学检查显示肝硬化和（或）门静脉高压征象；②内镜检查显示食管胃底静脉曲张；③肝脏硬度值测定符合肝硬化；④血生物化学检查显示白蛋白水平降低（<35g/L）和（或）PT延长（较对照延长>3s）；⑤血常规检查显示血小板计数<100×109/L等。

临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。

（1）代偿期肝硬化：

病理学或临床诊断为肝硬化，但从未出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，可诊断为代偿期肝硬化；其肝功能多为Child-PughA级。

（2）失代偿期肝硬化：

肝硬化患者一旦出现腹水、食管胃底曲张静脉破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，即诊断为失代偿期肝硬化[110]；其肝功能多属于Child-PughB级或C级。

随着抗病毒药物的进步，许多失代偿期肝硬化患者经过治疗可以逆转为代偿期肝硬化。

表现为肝细胞功能改善如白蛋白水平较前升高，PT较前缩短，不再出现腹水、肝性脑病等严重并发症，不需要肝移植也可长期存活。

这些现象被称为肝硬化再代偿期。

（二）慢性乙肝抗病毒治疗与管理的相关问题

  1. 抗病毒治疗的适应证：

哪些患者需要接受抗病毒治疗？

转氨酶升高者都需要抗病毒治疗吗？

转氨酶不升高的患者该如何治疗？

慢性乙肝抗病毒治疗需要依据血清HBVDNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗；动态评估比单次检测更有临床意义（图2）。

我国2019年乙肝防治指南推推荐使用进口高敏检测试纸（检测下限≤20IU/ml）检测乙肝病毒DNA，若检测为阳性，转氨酶升高（排除其他原因），或转氨酶正常但是有高危风险因素或肝组织活检有炎症纤维化患者，均应该推荐抗病毒治疗。

具体为：

（1） 血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（>1×ULN）且排除其他原因所致者，建议行抗病毒治疗（B1）。

（2） 对于血清HBVDNA阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，建议行抗病毒治疗（A1）。

（3） 血清HBVDNA阳性、ALT正常，有下列情况之一者建议抗病毒治疗。

 ① 肝活组织穿刺检查提示显著炎症和（或）纤维化[G≥2和（或）S≥2]；

② 有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30岁（B1）；

 ③ ALT持续正常、年龄>30岁者，建议行肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，发现存在明显肝脏炎症或纤维化（A1）；

 ④ HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）。

图2.慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图

3. 慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者的监测和随访管理

对于HBV携带状态：

应每6～12个月进行血常规、生物化学、病毒学、甲胎蛋白、腹部超声和肝纤维化无创诊断技术等检查。

必要时行肝活组织检查，若有活动性炎症或明显纤维化（G2或S2及2以上）需及时启动抗病毒治疗。

非活动性HBsAg携带状态处于免疫控制期，但仍有发展成HBeAg阴性CHB的可能，且长期随访仍有发生肝细胞癌的风险。

因此，建议每6～12个月进行血常规、生物化学、病毒学、甲胎蛋白、腹部超声和肝纤维化无创诊断技术等检查，必要时进行肝活组织检查，若符合抗病毒治疗指征，及时启动治疗。

4. 慢性乙型抗病毒性肝炎的治疗方法及其有效随访监测？

抗病毒治疗药物包括核苷（酸）类（NAs）药和聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）抗病毒药二类，治疗过程中应进行有效的随访监测。

（1） 应用PegIFNα的患者

血常规检查（治疗第1个月每1～2周1次，稳定后每月1次），肝脏生物化学检查（每月1次），甲状腺功能和血糖值检测（每3个月1次），HBVDNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量检测（每3个月1次），肝脏硬度值测定（每6个月1次），腹部超声检查和甲胎蛋白检测等（无肝硬化者每6个月1次，肝硬化者每3月1次），必要时做增强CT或增强MRI以早期发现肝细胞癌。

（2） NAs类药物

①每3～6个月检测1次血常规、肝脏生物化学指标、HBVDNA定量和HBV感染5项指标、肝脏硬度值测定等；②每6个月1次腹部超声检查和甲胎蛋白等（无肝硬化者），每3个月1次肝硬化者；③必要时做增强CT或增强MRI以早期发现肝细胞癌。

④采用TDF者，每6～12个月检测1次血磷水平、肾功能，有条件者可监测肾小管早期损伤指标。

 5. 如何掌握乙肝抗病毒治疗合适停药时机？

（1） 对于HBsAg阳性的患者，抗病毒治疗的总疗程建议至少4年。

在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBsAg血清转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。

（2） 对于HBsAg阳性的患者，抗病毒治疗要达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。

6. 抗病毒治疗结束后是否还要随访监测？

慢性乙型肝炎抗病毒治疗治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的是：

评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病进展以及肝细胞癌的发生。

因此，不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后前3个月内应每月检测1次肝脏生物化学指标、HBV感染5项指标和HBVDNA定量；之后每3个月检测1次，1年后每6个月检测1次。

无肝硬化的患者需每6个月行1次腹部超声检查和甲胎蛋白检测等，肝硬化患者需每3个月检测1次，必要时做增强CT或增强MRI以早期发现肝细胞癌。

 7. 用于慢性乙肝抗病毒治疗的术语有哪些？

（1） HBV再激活（HBVreactivation）：

HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBVDNA较基线升高≥2lgIU/mL，或基线HBVDNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

（2） HBeAg阴转（HBeAgclearance）：

既往HBeAg阳性的患者HBeAg。

  （3） HBeAg血清学转换（HBeAgseroconversion）：

既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失，抗-HBe出现。

  （4） 乙型肝炎康复（ResolvedhepatitisB）：

曾有急性或CHB病史，现为HBsAg持续阴性、抗-HBs阳性或阴性、抗-HBc阳性、HBVDNA低于最低检测下限、ALT在正常范围。

  （5） 病毒学突破（Virologicbreakthrough）：

核苷（酸）类似物（Nucleoside/nucleotideanalogues，NAs）治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低值升高>1lgIU/mL，或转阴性后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测确证，可有或无ALT升高。

  （6） 病毒学复发（Virologicrelapse）：

获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月2次检测HBVDNA均>2×103IU/mL。

  （7） 耐药（Drugresistance）：

在抗病毒治疗过程中，检测到与HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（Genotypicresistance）。

体外实验显示，抗病毒药物敏感性降低，并与基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypicresistance）。

针对1种抗病毒药物出现的耐药突变对另外1种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Crossresistance）。

至少对2种不同类别的NAs耐药，称为多重耐药（Multidrugresistance）。