生长激素行业分析报告.docx

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生长激素行业分析报告

2017年生长激素行业分析报告

2017年6月

生长激素：

人体重要调控因子，非“激素”的激素。

生长激素是由脑垂体分泌的一种肽类激素，主要功能包括促生长和调节物质代谢，在人体生长发育与代谢中发挥重要作用。

生长激素的提取经历了尸源、生物发酵、再修饰等不同阶段，在1985年首次被FDA批准用于临床治疗。

生长激素并不是人们通常所说的激素类药物，所谓的“激素药物”一般是指皮质激素和性激素，而生长激素从化学结构、作用机理上来说，都与皮质激素和性激素完全不同，因此不会产生激素样的副作用。

适应症广阔，当前全球市场超50亿美元。

生长激素适应症广泛，先后被FDA批准用于治疗10多种疑难杂症，包括儿童、成年生长激素缺乏症，儿童特发性矮小、先天性卵巢发育不全、Prader-Willi综合症等，根据各大企业销售数据，我们测算目前生长激素全球市场规模超过50亿美金，发达国家增速相对稳定，发展中国家和地区仍处于快速增长期。

生长激素超适应症使用的现象较为普遍，主要用于抗衰老、和增强肌肉力量等方面，该产品有多个潜在适应症待挖掘。

目前国内市场规模20亿元，正处于快速成长期。

PDB数据显示，目前国内生长激素市场规模在20亿元左右，去年行业增速超过30%，正处于快速增长期。

行业增速较快的原因是国人支付能力的提升，以及对儿童矮小的重视程度提高，行业需求十分旺盛。

目前国内生长激素市场处于寡头竞争的局面，自雪兰诺2013年退出中国市场后，国产企业加大市场渗透力度，目前主要竞争者包括金赛药业，联合赛尔、安科生物等。

根据患者数量测算，生长激素国内市场潜力大，前景广阔。

未来发展趋势：

水针替代粉针，长效替代短效。

水剂、长效剂型是蛋白药物的发展趋势，粉剂的冻干过程容易破坏蛋白质结构，降低了药物的生物活性，而且使用也不如水剂方便；而长效剂型降低了用药频率，减少了注射痛苦，所以依从性最好。

从干扰素、白介素、粒细胞刺激因子等药物开发情况来看，长效生长激素潜力较大。

一、生长激素概况：

重要调控因子

1、生长激素对人体十分重要，不是“激素”的激素

生长激素（HumanGrowthHormone，hGH）是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，由191个氨基酸组成，分子量为22KDa。

生长激素通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子（IGF-1）发挥其生理功能，促进骨骼生长，促进机体合成代谢和蛋白质合成，促进脂肪分解，抑制葡萄糖利用使血糖升高。

青春发育期时，生长激素在性激素的协同作用下，更进一步引起身高快速增长。

生长激素是人体中非常重要的一类物质，主要生理作用包括促生长作用和促调节物质代谢作用。

生长激素与骨骼的生长，蛋白质合成，脂肪、糖、矿物质代谢等息息相关，在人体生长发育过程中发挥重要作用。

生长激素还具有抗衰老，促进脑功能效应，此外生长激素在增强心功能、免疫功能，提高肌力及促进精子形成、排卵等方面研究效果引人瞩目。

生长激素并不是人们通常所说的激素类药物。

人体内激素有很多种类，人们通常所说的“激素”一般是指皮质激素和性激素，这类激素确实不适宜长期使用。

生长激素虽然也叫“激素”，但无论从来源、化学结构，还是从生理、药理作用上来说，都与皮质激素和性激素完全不同，也不会产生皮质激素或性激素样的副作用。

生长激素和胰岛素类似，都是肽类激素，都有加强机体代谢的作用，而胰岛素的使用之广已经众所周知，生长激素如果不是长期过量使用是很安全的。

大家谈虎色变的激素药指的是皮质激素。

皮质激素最大特点是抵制人体的免疫系统，减轻炎症反应，这也是临床上使用它治疗系统性红斑狼疮、血管炎、风湿性关节炎等疾病的原因。

炎症的本质是人体的免疫系统对外来入侵的反应，是具有积极意义的，但如果炎症发生在重要组织器官，就会造成不可逆的损害，所以炎症很严重时通常会用激素来减少炎症伤害，但激素本身不具有抗菌作用。

正是由于皮质激素的作用机制，大量使用时会造成一定副作用。

其副作用具体表现为易感染、骨质疏松、皮肤痤疮、神经系统疾病以及典型的“肥胖症”：

其特征是满月脸、水牛背，向心性肥胖。

而生长激素的生理、药理作用与皮质激素完全不同，所以不会有类似的副作用。

2、临床试验证明，生长激素合理使用是安全的

生长激素安全性得到全球广泛的验证。

外源rhGH会有极少量的不良反应，如偶见注射部位疼痛，发麻，发红及肿胀等，一般无需处理，多可自行缓解。

个别患者会引起水钠潴留，关节疼痛等，这时只要减低用药剂量稍停一段时间即会缓解或消除。

应用rhGH者，过去生长多数较慢，生长增快后，甲状腺素的需要量会增加，极少数可能因甲状腺素未能及时调整而出现相对性甲减或调整过度。

生长激素治疗总体不良反应的发生率小于3%。

曾有人担心生长激素可能存在诱发肿瘤的风险，后来经过大规模临床试验证实生长激素治疗不会增加新发恶性肿瘤的发生风险。

多项研究结果表明，对于无癌症病史且无癌症危险因素的儿童，无证据表明其未来发生恶性肿瘤与儿童时期生长激素治疗有关。

而对于有癌症易感风险的儿童，目前对于生长激素是否进一步增加癌症发生风险的证据也不充足。

但是鉴于生长激素有促进细胞生长的作用，产品说明书上通常会注明：

骨骺线已完全闭合后禁用于促生长治疗；不得用于有任何进展迹象的潜在性肿瘤患者及已确诊的肿瘤患者。

3、生长激素的成药历史，历经五代提取技术

生长素缺乏会造成机体许多方面异常，如：

个子矮小，肌肉、性腺发育不良，骨质疏松，易衰老，易患心血管疾病及其他代谢异常。

上世纪五十年代起，科学家就已经发现了应用生长激素可有效提高终身高，并改善因生长素缺乏造成的其他方面异常，并逐步开始临床应用。

生长激素的临床使用与提取技术的发展息息相关。

1958年临床开始应用从刚死去的人垂体中提取的GH治疗生长激素缺乏的病人，虽然疗效显著，但不易获得，产量很少，且不同人死亡原因不一样，有可能感染严重传染病，不能满足病人治疗的需要，80年代宣布停止应用。

直到1985年利用基因重组技术制成的人生长激素（rhGH）正式上市，初期为192个氨基酸，与内源生长激素稍有差异，当时由于提取技术有限，产品含杂蛋白较多，易产生抗体，使用半年以上抗体产生率达70-90%，目前已退市。

当前生长激素提取技术已经发展到第四代、第五代，它的改进适合人体自身的状态，取得较好的疗效和经验，目前重组人生长激素（rhGH）已得到广泛的应用。

生长激素正从粉针向水针、向长效产品迈进。

由于生长激素是分子量约22KD的蛋白质，口服会被分解，即使通过一定方法，让其口服不被分解，但大分子也无法通过胃肠道吸收。

和糖尿病人所用的胰岛素类似，虽然制成口服制剂是人类的梦想，但近期还难以实现，所以生长激素在很长一段时间内仍然是以针剂为主。

生长激素最开始是粉针剂型，由于水针剂直接使用的便利性以及避免了冻干重溶破坏蛋白结构，因此国内外市场上逐步以水针剂型占据主导地位。

生长激素大多用于儿童矮小症，每天注射导致依从性较差，因此长效剂型的研发也是生长激素的发展趋势。

目前有金赛药业和LG的长效剂型产品上市。

二、生长激素适应症广阔，当前全球市场超50亿美元

1、重组生长激素获批40余年，FDA批准多项适应症

由于生长激素在机体内发挥的作用十分广泛，涉及到骨骼的生长，蛋白质合成，脂肪、糖、矿物质代谢等，因此它的潜在适应症是十分广阔的，重组发酵技术让其大规模应用成为可能。

自1985年美国FDA正式批准重组人生长激素（rhGH）用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）以后，生长激素获批的适应症越来越多，目前已扩展到治疗非GHD的身材矮小、先天性卵巢发育不全（特纳综合症，Turnersyndrome）、小于胎龄儿（SGA）、Prader-Willi综合症、慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。

近年来还发现，rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效，荷兰的一项研究提示，rhGH对智力发育有一定促进作用。

从FDA批准的适应症的范围可以看出，生长激素越来越多的应用于非生长激素缺乏（GHD）的领域，这从一定程度上可以看出生长激素使用的安全性。

从国内情况来看，国内生长激素获批的适应症较少，主要用于生长激素缺乏型儿童矮小症的治疗。

生长激素缺乏型儿童矮小症是由于垂体分泌的生长激素不足，表现为胎儿期生长激素近乎正常，但在出生后生长减缓。

儿童身高的增长自幼年期直至青春期均明显地落后于同年龄、同性别的正常健康儿童。

目前国内特发性矮小等适应症的应用还在申请中，可以预见随着适应症的扩大，国内生长激素市场有较大的提升空间。

目前来看生长激素这些适应症中使用最广泛的领域是儿童、成人生长激素缺乏、儿童特发性矮小、Turner综合征等。

儿童生长激素缺乏症发病率大约为1/8500，在高龄儿童中的发病率会有所上升，因为后期的发病因素多。

成人生长激素缺乏大多是因为儿童期缺乏延续到成人，成人期发病率在1/10000-1/5000。

特发性矮小的发病范围此前没有明确的标准，在2013年礼来公司用生长激素做ISS的临床试验时制定的标准是前1.2%的矮小儿童，一般认为前2%的矮小可以判定为ISS。

Turner综合征也称先天性卵巢发育不全症，在新生女婴中的发病率为0.2‰-0.5‰，除少数严重畸形外，一般均能存活，常于青春期时因身材矮小及第二性征发育异常才被检出，个别患者可生育。

2、全球市场目前规模预计超50亿美金

生长激素缺乏症患者应该长期用药，以保持正常的代谢和生理功能，特发性矮小儿童用药时长一般在一年至数年（直至对身高满意为止）。

在欧美国家生长激素的一年的使用费用大概为1-4万美金，在中国一年的使用金额大概为1-10万元人民币，不同产品价格会有差异。

生长激素在全球的销售数据并不确切，PDB和Bloomberg数据显示rHGH全球销售额在30亿美金左右，但实际上从PDB和Bloomberg上面查到的数据都不完整，因为这些数据都是五大生长激素厂商，诺和诺德、辉瑞、礼来、默克、基因泰克的销售数据，主要销售区域是在欧美。

但实际上全球主要生长激素生产厂商还有诺华、辉凌、LG、以及中国的金赛药业等。

因此我们判断生长激素全球销售额已经超过50亿美金。

从生长激素厂家竞争形势来看，诺和诺德占据绝对优势，主要由于诺和的产品专利，尽管诺和诺德的生长素制剂NorditropinSimpleXx的美国专利将于2017年年底到期，但是与其相应的注射笔专利却仍未到期，因此诺和诺德的生长激素短期内仍将活跃于市场，保持较为稳定的销量。

生长激素销售额从2012年出现下滑，可能的原因是发展中国家生长激素竞品的冲击，另外一个原因是是2012年美国曾经对生长激素的滥用情况进行了调查，因为生长激素被报道有促肌肉生长和抗衰老的作用，因此存在超适应症使用的情况。

2012年FDA调查后，使得医生的处方量下降，非规范使用减少。

从近两年的处方量来看，生长激素的处方量又开始恢复增长。

3、超适应症使用较普遍，多个适应症待挖掘

除了已获批适应症外，生长激素还在其他适应症领域存在较为广泛的应用。

随着年龄增长，生长激素的分泌量逐渐下降，实验表明适当补充生长激素可以提高生活质量，在1990年新英格兰杂志曾发表文章表明生长激素有抗衰老领域的作用，此外还有研究表明生长激素在促进肌肉生长、辅助生殖领域有作用。

据美国医学会杂志（JAMA）文章介绍，在2004年，也就是生长激素在美国上市20年左右，美国每年有25-30万人用生长激素来抗衰老，30%的生长激素是超适应症使用。

使用生长激素的人群中有74%的人年龄超过20岁，43.7%的人年龄是在40-59岁，可以看出生长激素超适应症应用的普遍。

2012年底，美国专家对生长激素的使用情况再次进行过调查。

2005年到2011年期间美国生长激素的销售增长了69%，而同期处方药销售整体增长只有12%，对于一个1985年上市的产品来说显得非同寻常。

并且具美国专家测算正常情况下美国每年的生长激素开具的处方应改为18万个，而实际开具的处方为34万个