生物医药重组人干扰素α1b行业分析报告.docx

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生物医药重组人干扰素α1b行业分析报告

2021年生物医药重组人干扰素α1b行业分析报告

2021年2月

一、干扰素α1b简介

1、干扰素α1b的作用机制

干扰素α是人体天然免疫的关键成员和抗病毒的第一道防线，在人体受到病毒攻击时，免疫细胞会反应性地分泌干扰素，保护全身细胞不受病毒的进一步攻击。

干扰素α1b是天然干扰素系统中主要的亚型，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。

干扰素α1b的抗病毒作用主要通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和激活细胞免疫这两条途径实现。

前者是通过其与细胞表面受体结合，刺激细胞产生多种抗病毒蛋白，进而抑制感染细胞内病毒的复制，保护正常细胞免除病毒的侵入。

后者是通过增强机体细胞免疫，包括促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖、激活自然杀伤（NK）细胞杀伤活性和巨噬细胞吞噬功能，发挥清除病毒的作用。

2、干扰素α1b的作用特点

与抗病毒化学药物以及肿瘤靶向药物相比，干扰素α1b作为机体天然免疫的关键成分，其突出特点是并非通过单一位点、单一机制抑制病毒和肿瘤，而是通过多个靶点发挥全面的、综合性的抗病毒和抗肿瘤作用。

干扰素不仅抗病毒谱广，抗肿瘤谱广，而且作用持久，不易产生耐药，停药后不容易复发。

干扰素α1b基因由侯云德院士从健康中国人脐血白细胞中获得。

国内外研究证明，干扰素α1b是人体在自然状态下的干扰素亚型，其抗病毒细胞谱广，临床使用安全性好，副作用明显低于其他干扰素α亚型。

在免疫调节方面，目前发现仅有干扰素α1b能增加机体主要组织相容性抗原（MHC）II的表达。

鉴于上述特点，重组人干扰素α1b上市20年来，已被广泛用于治疗病毒性肺炎、病毒性肝炎、带状疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎等多种病毒性疾病，以及毛细胞白血病、黑色素瘤、慢性粒细胞白血病等多种恶性肿瘤，随着生命科学研究的进步，尤其是免疫反应和免疫治疗在疾病进展和防治方面的深入研究，重组人干扰素α1b在病毒性疾病和肿瘤方面的价值将被不断挖掘，治疗方案被不断优化，临床适应症也在不断拓展中。

3、重组人干扰素α1b的主要临床适应症

根据干扰素α1b的分子特点和抗病毒作用机制，其上市20年来被批准用于治疗多种病毒性疾病，其中包括小儿呼吸道合胞病毒性肺炎、慢性乙型肝炎和黑色素瘤等危害性较大、发病率较高的疾病。

同时，国家卫健委连续颁布了八版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，将α-干扰素雾化吸入均放到抗病毒治疗的首要位置。

上述几种疾病的概况如下：

（1）小儿呼吸道合胞病毒性肺炎

呼吸道合胞病毒（RSV）是引起全世界儿童急性下呼吸道感染的主要病原体，所引起的疾病包括毛细支气管炎及肺炎等，部分患儿须入院治疗，严重者可出现呼吸衰竭甚至死亡。

6个月以下婴儿是其主要患病人群，随着年龄增长，RSV感染重症病例的比例逐渐下降，但RSV感染后不能获得持续免疫，可能出现再次感染。

急性期肺部损伤以外，出生后3年内RSV感染还可能与日后反复喘息、哮喘、肺功能下降及气道反应性增高等密切相关。

因急性下呼吸道感染而死亡的病例中13%-25%为RSV感染。

中国是全球5个RSV发病率最高的国家之一，据估计约为31/1000，年新发病例680万，占儿童急性下呼吸道感染的18.7%，RSV是5岁以儿童病毒性下呼吸感染的首位病原体。

临床上没有特异性针对RSV感染的治疗性药物和预防性疫苗。

重组人干扰素α1b（运德素）是用于治疗小儿RSV肺炎的药物。

动物实验结果显示重组人干扰素α1b（运德素）能够降低RSV病毒载量，改善肺组织病理损伤，并逆转RSV造成的免疫失衡。

临床研究也证明重组人干扰素α1b（运德素）治疗病毒性肺炎和细支气管炎等下呼吸道感染，能改善患儿临床症状，缩短病程，尤其是对RSV引起的肺炎疗效更显著，总有效率达95%以上。

（2）慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性感染性炎症，是全球发病率最高的传染病之一。

中国是世界上HBV感染者和乙肝患者最多、疾病负担最重的国家，每年有数十万人死于HBV持续感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌，患者的寿命和生存质量下降，也承受了疾病带来的经济损失。

慢性乙型肝炎治疗的目标为最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。

在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，乙肝表面抗原（HBsAg）消失，并伴有谷丙转氨酶（ALT）复常和肝脏组织学的改善。

《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》和我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐的慢性乙肝抗病毒治疗药物有两大类，即核苷（酸）类似物和干扰素α。

核苷（酸）类似物通过竞争性抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，终止病毒DNA链的延长，干扰病毒DNA的合成，从而发挥抗病毒作用。

主要上市品种有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。

核苷（酸）类似物能够快速抑制病毒复制，降低患者体内病毒量，改善转氨酶指标以及病毒感染造成的炎症反应，且均为口服制剂，用药方便。

但该类药物也存在问题，包括作用靶点单一、不能有效的清除共价、闭合、环状DNA分子，也不能提升人体特异性的免疫功能，且停药后易复发。

干扰素α是治疗慢性乙型肝炎的一线用药，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的双重作用，不产生耐药，对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBVDNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至部分患者能够达到临床上“理想”的治疗终点，实现临床治愈。

（3）黑色素瘤等恶性肿瘤

全世界范围内每年新诊断皮肤黑素瘤232,100例，占所有肿瘤类型的1.7％，新增死亡病例约55,500例，占所有癌症死亡病例数的0.7％。

中国2011年黑素瘤发病率为0.48/10万，但近年来呈现快速增长趋势，每年新发病例约2万人。

在欧美国家，靶向药物、免疫检查点抑制剂的出现显著改善中晚期黑素瘤患者的生存时间及生活质量。

但亚洲人群黑素瘤的主要亚型为肢端和黏膜黑素瘤，BRAF基因突变频率低于欧美报道数据，限制了针对BRAF基因突变的靶向药物的使用。

目前，抗PD-1单抗单药治疗客观应答率为30-40%，联合CTLA-4单抗治疗严重不良反应发生率升高，如何提高治疗的应答率、降低毒副作用，是研究者们关注的重点。

2016年干扰素α已被纳入我国皮肤恶性黑色素瘤临床路径。

相关研究结果显示，干扰素α1b在中晚期肿瘤治疗中，显示了良好的安全性和体内抗肿瘤活性。

国内干扰素α1b已作为术后辅助治疗及晚期黑素瘤系统治疗方案。

在单药治疗的基础上，其与靶向药物及免疫检查点抑制剂类药物的联合将成为黑素瘤治疗近期研究的重点。

除黑色素瘤外，重组人干扰素α1b还可用于治疗毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤在内的多种血液病和实体瘤。

不仅单药治疗可以明显延长肿瘤患者的无进展生存期、提高肿瘤患者的生存质量，而且能够和多种抗肿瘤靶向药物、细胞毒性药物、免疫治疗药物等形成联合治疗方案，进一步提高疗效，降低复发。

二、行业监管体制与行业政策

1、行业主管部门

行业主管部门包括国家发改委、国家卫健委、国家药监局和国家医保局等。

各部门职责如下表所示：

2、行业主要法律法规及管理体制

根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》等一系列法律法规，我国对药品的监管主要包括对药品实施产品注册制度和对药品的生产、经营企业实施市场准入制度等，具体如下：

（1）药品生产许可证制度

《中华人民共和国药品管理法（2019修订）》第四十一条规定：

从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。

无药品生产许可证的，不得生产药品。

药品生产许可证应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。

（2）药品生产质量管理规范（GMP）制度和药品经营质量管理规范（GSP）制度

《中华人民共和国药品管理法（2019年修订）》（2019年12月1日生效）第四十三条规定：

从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。

本次修改相对于上一版本取消了药品生产质量管理规范（GMP）认证，药品监督管理部门随时对GMP执行情况进行检查；同时规定从事药品生产活动应遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产过程持续符合法定要求药品监督管理部门应当对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和药物非临床安全性评价研究机构、药物非临床研究质量管理规范、药物临床实验质量管理规范等情况进行检查，监督其持续符合法定要求。

目前我国现行有效的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（新版GMP）已于2011年3月1日起施行。

与旧版GMP相比，新版GMP在以下方面有所改进；加强药品审查质量体系建设；增加了指导性和可操作性、进一步完善了药品安全保障措施；引入质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。

（3）新药证书和药品批准文号制度

《中华人民共和国药品管理法（2019年修订）》第十七条规定：

从事药品研制活动，应当遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范，保证药品研制全过程持续符合法定要求。

《中华人民共和国药品管理法（2019年修订）》第二十四条规定：

在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书；但是，未实施审批管理的中药材和中药饮片除外。

实施审批管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药主管部门制定。

申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。

（4）国家药品标准制度

《中华人民共和国药品管理法（2019年修订）》第二十八条规定：

药品应当符合国家药品标准。

经国务院药品监督管理部门核准的药品质量高于国家标准的，按照经核准的药品质量标准执行；没有国家药品标准的，应当符合经核准药品质量标准。

国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。

国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。

国务院药品监督管理部门设置或者制定的药品检测机构负责标定国家药品标准品、和对照品。

（5）药品定价制度

2015年5月4日，经国务院同意，国家发改委会同国家卫计委、人保部等部门联合发出《关于印发推进药品价格改革意见的通知》，决定除麻醉药品和第一类精神药品外，从2015年6月1日起取消药品政府定价，完善药品采购机制，发挥医保控费作用，药品实际交易价格主要由市场竞争形成。

《中华人民共和国药品管理法（2019年修订）》第八十五条规定：

依法实行市场调节价的药品，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当按照公平、合理和实诚信用、质价相符的原则制定价格，为用药者提供价格合理的药品。

药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当遵守国务院药品价格主管部门关于药品价格管理的规定，制定和标明药品零售价格，禁止暴利、价格垄断和价格欺诈等行为。

（6）处方药和非处方药分类管理制度

《中华人民共和国药品管理法（2019年修订）》五十四条规定：

国家对药品实行处方药与非处方药分类管理制度。

具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门制定。

我国与医药制造相关的主要法律法规如下：

3、主要产业政策

当前，生物技术在经济社会发展中的战略