抗生素--毛晓丽.pptx

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抗生素毛晓丽2015.4.16主要内容1.抗生素的定义2.PK/PD的定义3.PK/PD的主要参数4.抗生素的PK/PD分类（3类）抗生素的定义O抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。

通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种非病毒感染的药物。

O通常将抗菌素改称为抗生素。

药物代谢动力学（PK）O药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：

简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。

O机体机体对药物的作用对药物的作用属于药代药代动力学（动力学（PKPK）。

药物效应动力学（PD）O药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：

简称药效学，主要研究药物对机体的作用，包括药物的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应等。

O药物药物对机体对机体（包括病原体包括病原体）的作用的作用属于药效药效动力学动力学（PD（PD）。

PK/PDOPK/PD研究是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间时间-浓度浓度-效应效应关系，可以反映药物药物-人体人体-病原体病原体之间的关系。

O过去对PK与PD多是分隔看待，实际上这两个过程是同时进行着，并且有着互相的联系。

OPK/PD研究已成为现代药物治疗学的热点。

药代动力学药代动力学（PK）（PK）OCCmaxmax（血药峰浓度血药峰浓度）OCCminmin（血药谷浓度血药谷浓度）OAUCAUC24h24h（药时曲线下面积药时曲线下面积）OTT1/21/2（半衰期半衰期）OVd（Vd（表观分布容积表观分布容积）OCL（CL（清除率清除率）药效学药效学（PD）MIC（最低抑菌浓度最低抑菌浓度）MBC（最低杀菌浓度最低杀菌浓度）MPC（防耐药突变浓度防耐药突变浓度）PAE（抗生素后效应抗生素后效应）PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%TMIC抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究将药代动力学研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一与药效动力学参数合二为一PK的主要参数的主要参数O峰浓度峰浓度（Cmax）：

药物吸收过程中的最大血药浓度O药物药物的消除半衰期的消除半衰期（tt1/21/2）药物血浆浓度或体内药量减少50%所需的时间。

O表观分布容积表观分布容积（Vd）（Vd）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。

O清除率清除率（CL（CL）O生物利用度生物利用度（F）F）PD的的主要参数主要参数O最低抑菌浓度（MIC）：

是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度。

OTMIC表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间,药物的有效时间。

O%TMIC表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占2次给药间隔时间的百分比PD的主要参数的主要参数O防耐药突变浓度（MPC）：

防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度。

O耐药突变选择窗（MSW）：

是MPC与MIC之间的浓度范围。

PD的主要参数的主要参数O抗生素后效应（PAE）：

指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。

lPAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值适当延长给药间隔时间改持续静脉给药为大剂量冲击疗法PK/PD参数示意图抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素1时间依赖性且PAE较长的抗生素2浓度依赖性抗生素3抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC碳青霉烯类、链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、daptomycin、酮内酯时间时间依赖性依赖性抗生素抗生素O时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间。

血药浓度高于MIC的时间（TMIC）是决定这类抗菌药物疗效的关键性指标。

O当然,并不需要抗菌药物血药浓度在24h内均高于MIC。

时间依赖性时间依赖性抗生素抗生素l时间依赖性时间依赖性抗生素抗生素的TMIC只要为给药间歇时间的4050就能达到满意的杀菌效果，即使用药物后的24小时内有40一50的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC时抗菌疗效最佳。

时间依赖性时间依赖性抗生素常见品种抗生素常见品种O青霉素类、头孢菌素类、O氨曲南、大环内酯类、克林霉素。

克林霉素：

生物学灭活的磷酸克林霉素平均半衰期为6分钟；活性的克林霉素的血清半衰期成人为3h，给药频次：

2-4次；小儿患者为2.5h。

青霉素类l青霉素l哌拉西林钠他唑巴坦钠（凯伦、强林坦）l阿莫西林钠氟氯西林钠（0.5g和1.0g昆柏）l磺苄西林钠（1.0g嘉倍康、2.0g）青霉素类名称名称血血浆半衰期半衰期tt1/21/2给药频次次（/d）/d）肾损伤时tt1/21/2哌拉西林1h3次3h阿莫西林1-1.5h昆柏（分次静滴）严重肾损伤7-20h氟氯西林1h磺苄西林-4次延长青霉素0.5h2-4次10h头孢菌素类O头孢菌素类O头孢唑林、头孢替唑、头孢硫脒（仙力素、罗杉）O头孢呋辛、头孢替安（替他欣、佩罗欣）O头孢他啶、头孢曲松（罗氏芬、泛生舒复）头孢哌酮钠他唑巴坦钠（新朗欧）头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）O头孢噻利（丰迪）头孢菌素类名称名称血血浆半衰期半衰期tt1/21/2给药频次次（/d）（/d）肾损伤时tt1/21/2头孢唑林1.8h2-4次头孢替唑1.5h1-2次头孢硫脒1.19h2-4次11.9h头孢呋辛1.33h3次头孢替安0.6-1.1h2-4次头孢菌素类名称名称血浆半衰期血浆半衰期t1/2给药频次给药频次（/d）肾损伤时肾损伤时t1/2头孢他啶2h2-3次延长头孢曲松6-8h1次头孢哌酮钠他唑巴坦钠2h/0.5h2-3次延长头孢哌酮钠舒巴坦钠1.7h/1h2次延长头孢噻利2.8h2次药物给药频次举例Ot1/2介于12h的-内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等,每日23次给药,即可大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC。

O但如对致病菌的效价甚高,则只需少次给药即可达到足够的的血药浓度超过MIC时间。

如头孢噻肟t1/2约为1h,而对常见致病菌的MIC值都很低,因此只需每隔12h给药就足以治疗下呼吸道感染。

药物给药频次举例Ot1/22h如头孢曲松t1/2长达68h,可以QD给药。

Ot1/2为3060min的其他头孢菌素和大多数青霉素类,如青霉素G的t1/20.5h,推荐用法为每46h给药一次,需每日超过三次给药,不宜采用QD用药的方式,以减少浪费,取得更好的疗效。

大大环环内内酯类酯类抗菌抗菌药药物物l此类药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物l药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高。

传统的大环内酯类抗传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素）菌药物（如红霉素）新大环内酯类药物新大环内酯类药物（如阿奇霉素如阿奇霉素）组织半衰期较长（组织半衰期较长（46h）46h），并且有，并且有较长的较长的PAEPAE每日分次给药可每日给药一次时间依赖时间依赖性性类抗生素应用类抗生素应用l但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果。

l临床上每日多次（2一4次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。

l一些医院这类药物临床常规处方或医嘱的结果发现，每日2次使用的方式存在一定的普遍性。

时间时间依赖性抗生素应用依赖性抗生素应用O有研究表明，持续24小时静滴某些-内酰胺类抗菌药物可取得更好的治疗效果，但药物的理化稳定性问题限制了其临床上的应用。

O对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的TMIC百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。

总药量不变通过增加总药量不变通过增加给药次数给药次数可可增增加加TAMTAM（%TMIC）%TMIC）可获得更高的可获得更高的细菌学疗效细菌学疗效非典型-内酰胺类抗生素O碳青霉烯类：

亚胺培南、美罗培南（海正美特）O头霉素类（相当于2代头孢菌素类）：

头孢美唑（罗彬、悉畅）O氧头孢烯类：

拉氧头孢（赛美杰、赛美灵）非典型-内酰胺类名称名称血血浆半衰期半衰期tt1/21/2给药频次次肾损伤时给药频次给药频次亚胺培南1h3-4次2次美罗培南1h3次1-2次头孢美唑1-1.5h2次拉氧头孢2h左右2次抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗生素1时间依赖性且PAE较长的抗生素2浓度依赖性抗生素3时间时间依赖性且抗生素后效应依赖性且抗生素后效应（PAE（PAE）较长的较长的抗菌素抗菌素O包括阿奇霉素等新大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类以及唑类抗真菌药物等。

这类药物呈时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔可适当延长。

O主要评价指标是AUCMIC。

时间依赖性时间依赖性且抗生素后效应且抗生素后效应（PAE（PAE）较长的较长的抗菌素抗菌素O糖肽类：

万古霉素O万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间（TMIC）有关。

O但其有较长的PAE和半衰期。

时间依赖性且具有明显的抗生时间依赖性且具有明显的抗生素后效应素后效应（PAE）（PAE）的的抗菌素应用抗菌素应用O目前给药方法为：

万古霉素2.0g/d,0.5q6h或1.0q12h去甲万古霉素2-3次/日O需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药。

抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗生素1时间依赖性且PAE较长的抗生素2浓度依赖性抗生素3浓度浓度依赖性依赖性抗生素抗生素O其抗菌药物的血药浓度是决定临床疗效的因素而药物暴露的时间就不那么重要了,Cmax越高,对致病菌的杀伤力越强,杀伤速度越快。

这类抗菌药物PAE较长。

O包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B和甲硝唑等浓度浓度依赖性抗生素依赖性抗生素O其特点是具有首剂效应。

提高Cmax可增强临床疗效,但不能超过最低毒性剂量,对治疗窗比较窄的氨基糖苷类尤其注意。

O主要评价参数为AUC024/MIC（AUIC）和Cmax/MIC。

氨基糖苷类抗生素应用O例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日23次静滴疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。

O该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。

氟喹诺酮类抗菌药物O氟喹诺酮类在动物模型中亦呈现类似结果,但与氨基糖苷类相比,其不良反应有明显的浓度依赖性,其主要不良反应是兴奋中枢和刺激消化道,故分次用药可相对减轻副作用。

（来立信、左克：

2次）。

O但此类药物的副作用多较轻,且为暂时性的,亦可采用其他预防措施。

因此为保证疗效,多数情况下也可采用QD方式。

特殊情况PK/PD与重症感染与重症感染O重症感染的特点重症感染的特点l血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积（积（Vd）的）的变化。

变化。

l肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（CL）的）的变化。

变化。

l免疫功能免疫功能失调。

失调。

l有有MDR病原菌感染的病原菌感染的倾向。

倾向。

PK/PDPK/PD在一般患者与重症感染患者中存在在一般患者与重症感染患者中存在差异。

差异。

谢谢聆听