悉尼大会报告2013-7-17.ppt

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ReturnTheHoneymoonFromDAsToL-Dopa帕金森病的优化治疗（17thMDS,Sydney2013MDS,Sydney2013）徐评议中山大学附属第一医院神经科中枢神经变性病中枢神经变性病-蛋白质组学蛋白质组学蛋白质病蛋白质病致病蛋白致病蛋白异常蛋白聚集异常蛋白聚集已证实的毒性蛋白聚物已证实的毒性蛋白聚物突触核蛋白病：

突触核蛋白病：

PDDLBMSAPDDLBMSA-突触核蛋白突触核蛋白神经元：

神经元：

LewyLewy小体小体LewyLewy神经突神经突胶质细胞：

胶质细胞：

胶质细胞胞浆包涵体胶质细胞胞浆包涵体细胞培养；动物模型；大脑剖检细胞培养；动物模型；大脑剖检淀粉样病变：

淀粉样病变：

AD,DownAD,Down综合征综合征-淀粉样蛋白淀粉样蛋白细胞外：

细胞外：

淀粉样斑块淀粉样斑块血管：

血管：

大脑淀粉样血管病大脑淀粉样血管病细胞培养；动物模型；大脑剖检细胞培养；动物模型；大脑剖检TauTau蛋白病：

蛋白病：

ADAD，FTLDFTLD，FTDP-17FTDP-17，PSPPSP，CBDCBDTauTau蛋白蛋白神经元：

神经元：

神经纤维缠结神经纤维缠结PickPick体体皮质基底节小体皮质基底节小体胶质：

胶质：

胶质细胞异常聚集胶质细胞异常聚集星形胶质细胞斑块星形胶质细胞斑块少突胶质细胞螺旋体少突胶质细胞螺旋体细胞培养；动物模型；大脑剖检细胞培养；动物模型；大脑剖检朊蛋白病：

朊蛋白病：

CJDCJD，GSSGSS，FFIFFI，kurukuru朊病毒蛋白朊病毒蛋白细胞外：

细胞外：

kurukuru斑块斑块多样斑块多样斑块细胞培养；动物模型；大脑剖检细胞培养；动物模型；大脑剖检三核苷酸扩增：

三核苷酸扩增：

HDHD，DRPLADRPLA，SBMASBMA，SCAsSCAs多聚多聚QQ蛋白蛋白神经元：

神经元：

核内聚集物核内聚集物细胞培养；动物模型；大脑剖检细胞培养；动物模型；大脑剖检SydneySydney大会报告：

帕金森病大会报告：

帕金森病ll英英国国伦伦敦敦大大学学AndrewAndrewLees:

65Lees:

65岁岁以以上上人人群群PDPD患病率为患病率为1.6%1.6%，PDPD年发病率为年发病率为446/10446/10万万ll家族性家族性PDPD10%10%，90%90%以上以上为散发型为散发型英国伦敦大学英国伦敦大学AndrewLeesAndrewLees，MDS,Sydney2013MDS,Sydney2013PDPD运动障碍机制运动障碍机制基底神经节环路基底神经节环路PDPD发发病病机机制制英国伦敦大学英国伦敦大学AndrewLeesAndrewLees，MDS,Sydney2013MDS,Sydney2013PDPD发病机制发病机制英国伦敦大学英国伦敦大学AndrewLeesAndrewLees，MDS,Sydney2013MDS,Sydney2013PDPD发病机制发病机制PDPD的分子发病模式的分子发病模式PDPD的分子遗传学的分子遗传学ll英国英国TamasReceszTamasRecesz和日本和日本TatsushiToda:

TatsushiToda:

PARK1（SNCA）PARK1（SNCA）PARK1（SNCA）PARK1（SNCA）,PARK2（Parkin）PARK2（Parkin）PARK2（Parkin）PARK2（Parkin）,PARK3PARK3PARK3PARK3,PARK4（SNCA）PARK4（SNCA）PARK4（SNCA）PARK4（SNCA）,PARKPARKPARKPARK5（UCHL1）5（UCHL1）5（UCHL1）5（UCHL1）,PARK6（PINK1）PARK6（PINK1）PARK6（PINK1）PARK6（PINK1）,PARK7（DJ1）PARK7（DJ1）PARK7（DJ1）PARK7（DJ1）,PARK8（LRRK2）PARK8（LRRK2）PARK8（LRRK2）PARK8（LRRK2）,PAPAPAPARK9（ATP13）RK9（ATP13）RK9（ATP13）RK9（ATP13）,PARK10PARK10PARK10PARK10,PARK11（GIGYF2）PARK11（GIGYF2）PARK11（GIGYF2）PARK11（GIGYF2）,PARK12PARK12PARK12PARK12,PARK13（HPARK13（HPARK13（HPARK13（HTRA2）TRA2）TRA2）TRA2）,PARK14（PLA2G6）PARK14（PLA2G6）PARK14（PLA2G6）PARK14（PLA2G6）,PARK15（FBXO7）PARK15（FBXO7）PARK15（FBXO7）PARK15（FBXO7）,PARK16PARK16PARK16PARK16,PARK17PARK17PARK17PARK17（GAK）（GAK）（GAK）（GAK）,PARK18（HLA）;PARK18（HLA）;PARK18（HLA）;PARK18（HLA）;EIF4G1EIF4G1EIF4G1EIF4G1,GBAGBAGBAGBA,MAPTMAPTMAPTMAPT,BST1BST1BST1BST1,PLEKHM1PLEKHM1PLEKHM1PLEKHM1,FAM47EFAM47EFAM47EFAM47E,SREBF1SREBF1SREBF1SREBF1,LOC40LOC40LOC40LOC401725172517251725,DDDDGKQGKQGKQGKQ,RIT2RIT2RIT2RIT2,PCGF32PCGF32PCGF32PCGF32,GRIN2AGRIN2AGRIN2AGRIN2A,NAT2NAT2NAT2NAT2,INOS2AINOS2AINOS2AINOS2A和和和和APOEAPOEAPOEAPOE等等基因区存在基因区存在PDPD（家族性家族性家族性家族性/散发性散发性散发性散发性）易感位点易感位点PDPD主要致病基因主要致病基因-GWAS-GWAS分析分析环境毒素机制环境毒素机制ll美美国国JamesJamesSurmerierSurmerier和和法法国国YvesYvesAgid:

Agid:

多多巴巴胺胺是是内内源源性性神神经经毒毒素素，可可与与遗遗传传易易感感因因素素共同作用共同作用ll环环境境毒毒素素和和遗遗传传易易感感因因素素/年年龄龄的的共共同同作作用用是后续是后续PDPD发病机制和临床研究的重点发病机制和临床研究的重点PDPD机制机制-环境毒素环境毒素vsvs遗传易感遗传易感性性线粒体线粒体ll英国英国PeterJennerPeterJenner：

线粒体起中心调控作用线粒体起中心调控作用llPDPD患患者者基基底底神神经经节节mtDNAmtDNA变变异异高高，黑黑质质mtDNAmtDNA缺缺失率为正常人失率为正常人1616倍倍ll线线粒粒体体复复合合物物活活性性较较正正常常人人降降低低20%20%，致致DADA细胞对细胞对环境毒环境毒性性敏感敏感ll线粒体保护线粒体保护可能是可能是DADA神经保护极具潜力方向神经保护极具潜力方向CoQ10CoQ10保护线粒体保护线粒体PDPDPDPD患者患者患者患者：

辅酶辅酶辅酶辅酶Q10Q10Q10Q10含量低含量低含量低含量低MSAMSAMSAMSA患患患患者者者者：

COQ2COQ2COQ2COQ2突突突突变变变变与与与与家家家家族族族族型型型型和和和和散散散散发发发发型型型型MSAMSAMSAMSA相相相相关关关关，而而而而未未未未发发发发现现现现GBAGBAGBAGBA，PDYNPDYNPDYNPDYN突变与突变与突变与突变与MSAMSAMSAMSA相关相关相关相关-syn-syn相关机制相关机制ll-synuclein-synuclein（-syn-syn），脑脑内内广广泛泛表表达达，为为路易小体主要成分路易小体主要成分，生理作用不清生理作用不清ll澳澳大大利利亚亚GlendaGlendaHallidayHalliday：

-syn-syn突突变变仅仅见见于于小部分小部分fPDfPD，散发性为，散发性为-syn-syn野生型。

野生型。

ll-syn-syn内内吞吞后后诱诱导导溶溶酶酶体体破破裂裂，释释放放各各种种酶酶类类导导致致线线粒粒体体功功能能障障碍碍，与与氧氧化化应应激激、自自噬噬和和神神经免疫密切相关经免疫密切相关蛋白质内稳态损伤蛋白质内稳态损伤蛋白质内稳态损伤蛋白质内稳态损伤慢性内质网（慢性内质网（慢性内质网（慢性内质网（ERERERER）应激）应激）应激）应激空隙形成空隙形成空隙形成空隙形成谷氨酸受体功能障碍谷氨酸受体功能障碍谷氨酸受体功能障碍谷氨酸受体功能障碍转入朊病毒样载体转入朊病毒样载体转入朊病毒样载体转入朊病毒样载体泛泛泛泛素素素素蛋蛋蛋蛋白白白白体体体体酶酶酶酶和和和和自自自自噬噬噬噬-溶溶溶溶酶酶酶酶体体体体途径途径途径途径a-Syna-Syn作用方式作用方式共性：

共性：

PDPD和和PrionPrionll均为中枢神经变性病均为中枢神经变性病ll散发性散发性（90%）/（90%）/家族性家族性（10%）（10%）ll特特定定神神经经元元（共共济济失失调调型型CJD/GSSCJD/GSS小小脑脑、FFIFFI丘丘脑脑背侧中间核、背侧中间核、PDPD黑质纹状体黑质纹状体）ll蛋白聚集特征蛋白聚集特征（-Syn/PrP（-Syn/PrP：

构象转变构象转变）ll异常蛋白均可在细胞间异常蛋白均可在细胞间/组织内组织内/不同个体间转移不同个体间转移a-Syna-Syn蛋白聚集蛋白聚集-离体实验离体实验-syn-syn蛋白蛋白seedingseedingAffectedCellHealthyAffectedCellHealthyCellCellReleaseReleaseUptakeUptake（exosomes/tunnelingexosomes/tunnelingnanotubesnanotubes）SeedingSeeding-syn-syn扩散与扩散与PDPD细胞与细胞间细胞与细胞间-突触核蛋白转运后囊泡破裂。

突触核蛋白转运后囊泡破裂。

表达-syn的N27细胞在MPP+处理24h，加入chGal3细胞共培养，48h后固定细胞，-syn免疫染色；左上角为-syn和chGal3共表达a-Syna-Syn：

细胞间传播：

细胞间传播a-Syna-Syn：

炎症机制炎症机制小胶质细胞炎症免疫的临床意义炎症免疫的临床意义ll加加拿拿大大RobertRobertChenChen：

PDPD患患者者脑脑中中GSHGSH下下降降，GSHGSH依赖性酶调节异常依赖性酶调节异常ll脑脑脊脊液液和和外外周周血血中中TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6等等前炎症因子前炎症因子释放增加释放增加ll外外周周血血NKNK细细胞胞活活化化，CD4+TCD4+T细细胞胞/CD8+T/CD8+T细细胞胞比值下降，比值下降，TregTreg免疫调节功能受损免疫调节功能受损免疫免疫/炎性机制全面参与炎性机制全面参与PDPD发病发病免疫机制展望免疫机制展望ll悉悉尼尼大大学学RussellRussellDaleDale：

PDPD可可能能与与抗抗基基底底节节抗抗体体（Anti-basalAnti-basalgangliagangliaantibodiesantibodies）相关相关，尽管存在很多疑问尽管存在很多疑问ll基基底底节节抗抗体体最最早早于于20022002年年报报道道与与风风湿湿性性舞舞蹈蹈病病有关有关-syn-syn诱导诱导caspase-1caspase-1依赖性白介素依赖性白介素-1-1释放释放AELISAAELISA检测时间依赖性检测时间依赖性IL