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氯化钠注射液基础技术研究

8888888注射液

（g与氯化钠8888888g）

基础技术研究资料

8888888注射液系我公司8888年代初开发的品种，至今已有8888多年的生产销售历史，本品临床应用安全有效，生产工艺稳定，各项成品质量指标符合法定质量标准（）要求。

本品剂型、规格选择的必要性和合理性；原、辅料质量控制及来源；处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺选择及验证研究、工艺稳定性研究；质量研究及质量标准制订；稳定性研究；非临床安全性评价；临床研究；说明书和标签内容等均符合国食药监注〔2008〕7号文关于化学药品注射剂的基础技术研究要求。

现将其研究资料概述如下：

一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性

1.药物的理化性质和生物学特性

888888氯化钠注射液为棕红色的澄明液体，味微咸，特性粘数为8888。

本品为88888药，具有

2.临床治疗的需要

本品在临床上主要用于通常选择注射剂。

3.临床用药的顺应性

8888888氯化钠注射液质量稳定，疗效确切，无血浆蓄积现象，无肾功能损害，安全性较高，病人都乐意接受，临床顺应性良好。

我公司根据临床使用情况和上市大容量注射剂需求，同时结合我公司现有大容量注射剂的无菌保证水平，杂质控制水平，工艺的可行性均符合要求，最终选择了ml的88氯化钠注射液。

二、注射剂规格选择的合理性、必要性

根据国内临床用药的情况和国内大容量注射剂规格的参考，从方便临床用药，满足临床用药需要的角度出发，我公司选择了888888注射液规格为88888ml：

g与8g。

本品8888溶液的通常用量为抗休克：

静脉滴注一次8888888ml，滴注速度8ml/min；改善微循环：

静脉滴注一次ml，滴注速度为88888ml/min。

所以8888ml：

88888g与888888g规格的选择是合理的，必要的。

三、氯化钠注射液的原、辅料质量控制及来源

（一）原料药质量控制

我公司8888888氯化钠注射液（88888ml：

0g与氯化钠888g）的原料药为8888888和氯化钠。

其中8888888由8股份有限公司提供；氯化钠由88888制药责任有限公司、88888制药有限公司和8888888制药有限公司提供，请参见下表：

序号

原料药名称

批准文号

生产企业名称

执行标准

1

2

3

4

5

以上供应商均具有合法资质，其合法来源证明性文件详见8888888注射液再注册申报资料6。

我公司对以上原料药均按法定质量标准进行全检，输液车间见全检合格报告后，方可投料。

（二）、辅料质量控制

我公司生产本品用辅料为盐酸和氢氧化钠。

其中盐酸由88888药用辅料制造有限责任公司和8888制药有限公司提供；氢氧化钠由8888药用辅料制造有限责任公司、888有限公司和88888有限公司提供，请参见下表：

序号

辅料名称

批准文号

生产企业名称

执行标准

1

2

3

4

5

以上供应商均具有合法资质，其合法来源证明性文件详见8888888注射液再注册申报资料6。

我公司根据中国药典严格进行复检，以确保其符合法定的质量标准。

输液车间见本公司全检合格报告后，方可投料。

四、8888888氯化钠注射液（88888ml：

0g与氯化钠888g）的处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺选择及验证研究、工艺稳定性研究等。

（一）处方研究

我公司根据本品规格初定处方量。

然后，通过反复的工艺试验，最终确定大生产的处方如下：

原辅料名称

投料量

全量

（二）、制备工艺研究

1、制备工艺的选择

根据大容量注射剂的特点，在对8888888氯化钠注射液（88888ml：

0g与氯化钠888g）剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上，结合具体药物及辅料的理化性质，选择符合本公司生产需要的制备工艺进行生产。

通过长期的生产数据，确定制备工艺符合要求。

2、工艺参数的确定

2.1.稀配液pH值的确定

根据成品质量指标的pH值为8888，同时考虑到8888888氯化钠注射液（88888ml：

0g与氯化钠888g）灭菌后成品pH值较灭菌前稀配液pH有所降低，灭菌后成品要达到成品质量标准规定的pH8888，一次合格率受到一定影响。

因此，通过验证确定稀配液pH值范围为8888。

2.2、灭菌工艺参数的确定

考虑到本品的包装为钠钙玻璃输液瓶，常采用888℃热压灭菌。

为确定灭菌时间，通过反复试验及灭菌工艺验证，最终确定灭菌工艺参数为灭菌温度888℃±1℃，灭菌时间88分钟。

通过本公司技术研究资料和生产数据积累，我公司已选择了基本的制备工艺，并结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定了具体的工艺参数，研究过程中考察了工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺流程、工艺参数及工艺控制点如下：

3、工艺验证

本公司对8888888氯化钠注射液的制备工艺已经过验证。

工艺研究阶段的验证是通过对多批8888888氯化钠注射液样品制备过程的分析，以及对本品中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程的稳定性，可控制进行了验证和评价，同时按照公司的年度验证计划的要求进行了再验证。

　　4、灭菌工艺验证

本公司8888888氯化钠注射液采取水浴式灭菌柜灭菌。

公司为确保水浴式灭菌柜灭菌质量，每年均对水浴式灭菌柜进行设备验证。

为确保成品质量，公司3～5年要进行8888888氯化钠注射液生产工艺验证。

今年，公司为进行输液GMP复查认证，进行部分生产设备的硬件改造，为此，公司进行了8888888氯化钠注射液生产工艺全线验证，现将其中的灭菌工艺验证摘要如下：

采用水浴式灭菌柜加压过热水喷淋灭菌，一次灭菌四车，灭菌保温温度888±1℃，灭菌保温时间8888分钟，F0≥8888。

如果药液量达不到最大装载量，应用灌装好注射用水的玻瓶补足。

灭菌结束后取样。

在灭菌柜热分布、热穿透试验确定的点取样（见附图），每点取1瓶，共12瓶，样品编号分别为1#、2#……11#、12#，作无菌检查。

灭菌柜图示取样位置如下图表。

灭菌柜热分布点及取样点位置

编号

取样点位置

编号

取样点位置

编号

取样点位置

1#

Ⅰ-1-A

5#

Ⅲ-1-B

9#

Ⅴ-5-D

2#

Ⅰ-5-A

6#

Ⅲ-5-B

888#

Ⅴ-1-D

3#

Ⅴ-1-A

7#

Ⅲ-1-C

11#

Ⅰ-1-D

4#

Ⅴ-5-A

8#

Ⅲ-5-C

12#

Ⅰ-5-D

工艺参数

判断标准：

作为验证的批号工艺参数在要求范围内。

工艺参数

保温温度（℃）

保温时间（分钟）

F0值

控制范围

888±1

88

≥888

批号

888～8888

88

88～888

888～8888

88

8888～18885

888～888.6

88

888～888

结论：

三批8888888氯化钠注射液灭菌工艺参数在要求范围内。

灭菌质量

检查方法：

无菌检查按《中国药典二部附录》中无菌检查方法进行检查。

判断标准：

检测项目

无菌检查

工艺要求

无菌

验证记录：

批号：

生产日期：

20888年6月25日

取样点

1#

2#

3#

4#

5#

6#

无菌检查

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

取样点

7#

8#

9#

888#

11#

12#

无菌检查

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

结论

批药液无菌检查符合验证可接受标准。

批号：

生产日期：

20888年6月25日

取样点

1#

2#

3#

4#

5#

6#

无菌检查

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

取样点

7#

8#

9#

888#

11#

12#

无菌检查

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

结论

批药液无菌检查符合验证可接受标准。

批号：

生产日期：

20888年6月25日

取样点

1#

2#

3#

4#

5#

6#

无菌检查

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

取样点

7#

8#

9#

888#

11#

12#

无菌检查

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

结论

批药液无菌检查符合验证可接受标准。

结论：

按照8888888氯化钠注射液灭菌工艺生产的三批产品的无菌检查符合验证可接受标准。

灭菌效果验证：

采用生物指示剂验证。

该生物指示剂能正确反映灭菌过程中时间温度和灭菌效果之间的关系，适用于灭菌柜的效能、灭菌方法的正确性和灭菌效果的判断。

生物指示剂名称

8制成的888色液体，芽孢含量88888个/支。

操作方法：

灭菌柜热分布、热穿透试验点确定后，在灌装后的8888888氯化钠注射液中装入含有生物指示剂的安瓿，并使其悬浮于输液瓶中部，然后加塞轧口；

将装有生物指示剂的输液瓶编号（1#、2#……11#、12#）后置于灭菌柜规定的位置，按照8888888氯化钠注射液灭菌岗位标准操作规程进程操作；

灭菌后将含有生物指示剂的输液瓶取出，另取1支未灭菌的生物指示剂作为对照品（编号为0#），在888888℃水浴恒温箱培养8888小时，观察生物指示剂颜色变化情况。

判断标准：

培养后生物指示剂培养液由888色变为888色即表示有菌生长，判定灭菌不合格；培养后生物指示剂培养液不变色（仍为888色）即表示无菌生长，判定为灭菌合格。

试验结果

批号：

　　　进样日期：

20888年6月25日　　　出样日期：

20888年6月27日

编号

生物指示剂颜色变化

灭菌效果

判定

结论

编号

生物指示剂颜色变化

灭菌效果判定

结论

0#

888色→88色

有菌

阳性对照

7#

888色

无菌

合格

1#

888色

无菌

合格

8#

888色

无菌

合格

2#

888色

无菌

合格

9#

888色

无菌

合格

3#

888色

无菌

合格

888#

888色

无菌

合格

4#

888色

无菌

合格

11#

888色

无菌

合格

5#

888色

无菌

合格

12#

888色

无菌

合格

6#

888色

无菌

合格

——

结论

批通过生物指示剂验证，证明灭菌柜内各点灭菌均匀，均能达到灭菌效果。

批号：

　　　进样日期：

20888年6月25日　　　出样日期：

20888年6月27日

编号

生物指示剂颜色变化

灭菌效果

判定

结论

编号

生物指示剂颜色变化

灭菌效果判定

结论

0#

888色→黄色

有菌

阳性对照

7#

888色

无菌

合格

1#

888色

无菌

合格

8#

888色

无菌

合格

2#

888色

无菌

合格

9#

888色

无菌

合格

3#

888色

无菌

合格

888#

888色

无菌

合格

4#

888色

无菌

合格

11#

888色

无菌

合格

5#

888色

无菌

合格

12#

888色

无菌

合格

6#

888色

无菌

合格

——

结论

批通过生物指示剂验证，证明灭菌柜内各点灭菌均匀，均能达到灭菌效果。

批号：

　　　进样日期：

20888年6月25日　　　出样日期：

20888年6月27日

编号

生物指示剂颜色变化

灭菌效果

判定

结论

编号

生物指示剂颜色变化

灭菌效果判定

结论

0#

888色→黄色

有菌

阳性对照

7#

888色

无菌

合格

1#

888色

无菌

合格

8#

888色

无菌

合格

2#

888色

无菌

合格

9#

888色

无菌

合格

3#

888色

无菌

合格

888#

888色

无菌

合格

4#

888色

无菌

合格

11#

888色

无菌

合格

5#

888色

无菌

合格

12#

888色

无菌

合格

6#

888色

无菌

合格

——

结论

批通过生物指示剂验证，证明灭菌柜内各点灭菌均匀，均能达到灭菌效果。

结论：

通过三批8888888氯化钠注射液生物指示剂验证，证明灭菌柜内各点灭菌均匀，均能达到灭菌效果。

通过灭菌工艺验证，说明我公司8888888氯化钠注射液的灭菌参数及灭菌工艺合理可行。

5、工艺的稳定性

8888888氯化钠注射液系我公司80代初开发的品种，产品质量稳定，生产工艺一直未发生变更。

经本品20多年的实际生产和生产工艺验证，本工艺生产出来产品，均符合8888888氯化钠注射液法定质量标准（888888）的规定，产品质量及工艺稳定。

五、8888888注射液的质量研究及质量标准制订

本公司根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，同时结合本品原料药法定质量标准，进行了8888888注射液的质量研究及质量标准制订。

（一）质量研究内容的确定

　　8888888注射液质量研究重点关注项目包括：

性状、鉴别、pH值、澄明度（可见异物）、有关物质（糠醛、还原糖）、特性粘数、热原、装量、无菌、含量、不溶性微粒等。

考虑到安全性问题，特别对有关物质（糠醛、还原糖）和热原进行了研究。

（二）方法学研究

　　8888888注射液的常规检测项目采用中国药典收载的方法,如性状、鉴别、pH值、澄明度（可见异物）、有关物质（糠醛、还原糖）、特性粘数、热原、装量、无菌、含量、不溶性微粒等。

同时考虑到了所研究药品的无特殊性，药典方法的适用性，故未进行其他的方法学研究。

（三）质量标准的制定

　　1、项目的确定

8888888注射液质量标准的项目为：

药品名称、性状、鉴别、pH值、澄明度（可见异物）、有关物质（糠醛、还原糖）、特性粘数、热原、装量、无菌、含量、不溶性微粒、类别、规格、贮藏、有效期。

　另外，在对8888888注射液质量标准项目的确定过程中，我公司全面关注了质量标准和产品安全性、有效性相关的项目的信息。

　　2、限度的确定

我公司基于安全性考虑，实验设计给予家兔静脉注射不多于888ml/kg体重剂量的本品，结果符合中国药典附录XID有关热原检查判定；有关物质糠醛和还原糖实验设计限量分别为≤88%和≤88%，中试和大生产的成品均符合实验设计限量。

其他质量指标的限量基于本品原料药法定质量指标限量和中国药典对大容量注射剂的一些常规检查项的限度。

我公司8888888注射液质量标准得到国家认可，并收载于国家部颁标准化学药品及制剂第一册中，标准编号为8888888。

为确保产品质量，我公司还制定了内控质量限度。

检验项目

国家部颁标准

8888888

内控质量限度

性状

鉴别

应符合规定

应符合规定

pH值

可见异物

不得检出

不得检出

物质

糠醛

还原糖

特性粘数

不溶性微粒

≥888μm

≥888μm

热原

装量

无菌

含量

8888888

（标示量）

氯化钠

（标示量）

六、8888888氯化钠注射液的稳定性研究

稳定性研究及本品有效期的确定

我公司8888888氯化钠注射液自80年代获得了888省卫生厅的批准后，按当时批复的要求，我公司进行了有效期两年的质量稳定性考查，并定期将结果报告给当时888市卫生局。

在随后的生产中，根据国家局要求——输液天然胶塞变更为丁基胶塞，公司进行了8888888氯化钠注射液与药用丁基橡胶塞的相容性加速稳定性和长期稳定性研究，其内容如下：

我公司根据国家颁布的药物制剂稳定性试验指导原则和包材与药物相容性试验指导原则进行如下的稳定性研究：

1、供试品制备：

包装材料：

钠钙玻璃输液瓶和药用丁基橡胶塞（批）；

包装药品：

8888888氯化钠注射液

药品规格：

88888ml：

0g与氯化钠888g

药品批号：

0888804、0888805、0888806

2、加速稳定性试验条件及考察项目

将供试品倒置于温度88℃±2℃，相对湿度888%±5%的恒温恒湿箱内，让药液与丁基橡胶塞充分接触，放置6个月，分别于0，1，2，3，6月取出，进行检测。

重点考察项目：

性状、pH值、澄明度、有关物质（糠醛、还原糖）、特性粘数、无菌、含量、胶塞内表面外观。

试验结果见表1、表2、表3。

3、长期稳定性试验条件及考察项目

将供试品倒置于温度25℃±2℃，让药液与丁基橡胶塞充分接触，放置12个月，分别于0、3、6、9、12月取出，进行检测。

12个月以后，仍需按原规定继续考察，分别于18、24、36月取出，进行检测。

重点考察项目：

性状、pH值、澄明度（可见异物）、有关物质（糠醛、还原糖）、特性粘数、无菌、含量、胶塞内表面外观。

试验结果见表4、表5、表6。

4、加速稳定性研究结论

上述8888888氯化钠注射液与药用丁基橡胶塞的相容性加速稳定性结果（表1、表2和表3）表明，在6个月的加速稳定性考察期内，各项考察结果均符合部颁标准888888规定。

5、长期稳定性研究结论

上述8888888氯化钠注射液（88888ml：

0g与氯化钠888g）与药用丁基橡胶塞的相容性长期稳定性结果（表4、表5和表6）表明，在36个月的长期稳定性考察期内，各项考察结果均符合部颁标准888888规定。

6、总论

上述8888888氯化钠注射液（88888ml：

0g与氯化钠888g）与药用丁基橡胶塞的6个月的相容性加速试验和36个月的长期稳定性试验结果表明，采用了药用丁基橡胶塞的3批8888888氯化钠注射液产品在考察期内各项考察结果均符合其执行标准888888规定，胶塞内表面外观无明显变化，足以说明药用丁基橡胶塞适用于8888888氯化钠注射液直接接触药品的包装。

8888888氯化钠注射液不仅2年内甚至3年内的各项考察结果均符合法定标准888888规定。

考虑到本品系注射剂，仍然维持2年的有效期不变。

表1、8888888氯化钠注射液（0888804）与药用丁基橡胶塞（）相容性加速稳定性试验结果：

日期

检测项目

部颁标准8888888

第0个月

第1个月

第2个月

第3个月

第6个月

2004.4.26

2004.5.26

2004.6.26

2004.7.26

2004.888.26

性状

pH值

澄明度

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

有关物质

糠醛

还原糖

特性粘数

无菌

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

含量

（标示量）

8888888

氯化钠

胶塞内表面外观

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

表2、8888888氯化钠注射液（0888805）与药用丁基橡胶塞（）相容性加速稳定性试验结果：

日期

检测项目

部颁标准8888888

第0个月

第1个月

第2个月

第3个月

第6个月

2004.4.26

2004.5.26

2004.6.26

2004.7.26

2004.888.26

性状

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

pH值

澄明度

应符合规定

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

有关物质

糠醛

还原糖

特性粘数

无菌

应符合规定

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

含量

（标示量）

8888888

氯化钠

胶塞内表面外观

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

表3、8888888氯化钠注射液（0888806）与药用丁基橡胶塞（）相容性加速稳定性试验结果：

日期

检测项目

部颁标准8888888

第0个月

第1个月

第2个月

第3个月

第6个月

2004.4.26

2004.5.26

2004.6.26

2004.7.26

2004.888.26

性状

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

pH值

澄明度

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

有关物质

糠醛

还原糖

特性粘数

无菌

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

含量

（标示量）

8888888

氯化钠

胶塞内表面外观

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

色泽均匀，无胶屑脱落及其他明显变化

表4、8888888氯化钠注射液（0888804）与药用丁基橡胶塞（）相容性长期稳定性试验结果：

日期

检验项目

部颁标准

8888888

第0个月2004.04.26

第3个月

2004.07.26

第6个月

2004.888.26

第9个月

2005.01.26

第12个月

2005.04.26

第18个月

2005.888.26

第24个月

2006.04.26

第36个月

2007.04.26

性状

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

棕红色的澄明液体

pH值

澄明度

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

——

——

——

可见异物