Mitsunobu反应.docx

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Mitsunobu反应

经典化学合成反应标准操作

Mitsunobu反应

编者：

谢军

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1．前言…………………………………………………………………2

2．醇的翻转………………………………………………………………3

2.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例………………………………………7

3．Mitsunobu醚化反应…………………………………………………8

3.1Mitsunobu法醚的合成方法示例…………………………………………………9

4．Mitsunobu氨基取代反应……………………………………………10

4.1Mitsunobu法利用苯磺酰胺合成胺方法示例…………………………………13

4.2Mitsunobu法利用DPPA合成伯胺方法示例……………………………………13

4.3Mitsunobu法分子内关环合成相应的环状胺方法示例…………………………14

4.4Mitsunobu法合成丙二烯方法示例………………………………………………14

5．Mitsunobu硫代反应…………………………………………………16

5.1Mitsunobu法合成硫醚方法示例………………………………………………16

6．Mitsunobu卤代反应…………………………………………………18

6.1Mitsunobu法合成卤代物方法示例……………………………………………18

7．其他手性翻转试剂…………………………………………………20

1.前言

1967年，OyoMitsunobu报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。

当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。

经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu反应。

这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中2。

2．醇的翻转

在Mitsunobu反应中，DEAD和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaineintermediate），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过SN2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。

反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0oC到室温，大部分基团都不会影响反应。

但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betaineintermediate）夺取，反应不能进行。

低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂。

最早将Mitsunobu手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol转变为5α-choletan-3α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现3。

1991年，EliLilly的化学家Martin和Dodge发现用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效4。

Buszek和Jeong据此合成了OctalatinA和B的前体5。

p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：

醇的消除6。

所以，在Mitsunobu反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）。

Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD（N,N,N’,N’-tetramethyl-azodicarboxamide）和三丁基膦的体系效果比较好7。

分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。

Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸8。

磺酸类化合物也能参与Mitsunobu反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物9,10。

2.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例

Inversionof（-）-menthol11

A250-mL,three-necked,round-bottomedflaskisequippedwithastirringbar,nitrogeninlet,rubberseptum,andthermometer.Theflaskischargedwith3.00gof（1R,2S,5R）-（−）-menthol（19.2mmol）,12.9gof4-nitrobenzoicacid（77.2mmol）,20.1goftriphenylphosphine（PPh3）（76.6mmol）,and150mLoftetrahydrofuran.Theflaskisimmersedinanicebath,and12.1mLofdiethylazodicarboxylate（77mmol）isaddeddropwiseataratesuchthatthetemperatureofthereactionmixtureismaintainedbelow10°C.Uponcompletionoftheaddition,theflaskisremovedfromtheicebathandthesolutionisallowedtostiratroomtemperatureovernight（14hr）andsubsequentlyat40°Cfor3hr.Thereactionmixtureiscooledtoroomtemperature,dilutedwith150mLofether,andwashedtwicewith100mLportionsofsaturatedaqueoussodiumbicarbonatesolution.Theaqueouslayersarecombinedandback-extractedwith100mLofether.Thecombinedorganiclayersaredriedoversodiumsulfate.Excesssolventandothervolatilereactioncomponentsarecompletelyremovedunderreducedpressureinitiallyonarotaryevaporatorandthenunderhighvacuum（approximately0.2mmfor3hrat30°C）.Theresultingsemi-solidissuspendedin40mLofetherandthesuspensionisallowedtostandatroomtemperatureovernight.Themixtureisstirredwhile20mLofhexanesisslowlyadded.Theresultingwhitesolidisfilteredundervacuumandthefiltercakeiswashedwith200mLof50%（v/v）ether-hexanes.Thesolventisremovedfromthefiltrateonarotaryevaporatorunderreducedpressuretogiveayellowoilthatisdissolvedin10mLofmethylenechlorideanddilutedwith40mLof8%ether-hexanes.Thesolutionisappliedtoaflashchromatographycolumnandelutedwith8%ether-hexanestogive5.03g（85.6%）ofpurenitrobenzoateesterasawhitecrystallinesolid.

3．Mitsunobu醚化反应

在Mitsunobu反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。

但通常只限于酚羟基和pKa<13的羟基，否则反应不能进行。

如下面苯酚的葡糖苷化，两步收率达到55％12。

如果作为亲电试剂的羟

\基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu醚化反应也能进行13。

Tsunoda等发现TMAD能促进反应进行，从而得到较高的产率14。

3.1Mitsunobu法醚的合成方法示例

Asolutionofbenzylalcohol（0.200g,1.85mmol）,4-hydroxybenzaldehyde（0.226g,1.85mmol）,andPPh3（0.582g,2.22mmol）wasstirredindryTHF（20mL）at0°Cunderanitrogenatmosphere.TothismixturewasaddeddropwiseDIAD（0.44mL,2.22mmol）overaperiodof5min,andthereactionwasmonitoredbyTLC.Aftercompletedisappearanceofstartingmaterial（1h）,thesolventwasevaporatedunderreducedpressureandtheresultingoilpurifiedbyflashcolumnchromatography（hexane/AcOEt,8/2）.Phenylether（0.297g,76%）wasfinallyobtainedasawhitepowderafterprecipitationfromCH2Cl2/petroleumether.15

4．Mitsunobu氨基取代反应

氨基化合物也可以作为Mitsunobu反应中的亲核试剂，取代羟基，生成取代的氨基化合物。

同样，参与反应的胺必须有足够的酸性（pKa<13），能被PPh3/DEAD体系夺去质子。

酰胺，磺酰胺，亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。

Weinreb用这种方法，在经过连续两次的Mitsunobu反应后，合成了天然产物SarainA的主环16。

近年来，相继发展了一些用于Mitsunobu氨基取代反应的试剂，这些试剂在取代后，再脱去保护基而得到各种氨基化合物。

Hart和Campbell报导2-[（trimethylsilyl）ethyl]sulfonyl（TES）保护的Boc酰胺，在Mitsunobu氨基取代后，可以去保护生成Boc保护的胺或胺的盐酸盐17。

Fukuyama报导硝基苯磺酰胺类化合物在经过Mitsunobu氨基取代后，能方便地用苯硫酚脱去磺酰基，得到仲胺18。

Bach和Kather报导Fmoc保护的磺酰胺在Mitsunobu氨基取代后，能直接脱去Fmoc而得到磺酰胺19。

酰胺也能作为Mitsunobu氨基取代反应的底物。

比如下面的分子内氨基取代，得到氮杂环化合物20。

一个从Gabriel氨基合成衍生过来的合成伯胺的方法，在Mitsunobu氨基取代中用邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂，然后肼解，便得到手性翻转的伯胺21。

另一个合成伯胺的方法是在Mitsunobu反应中用叠氮取代羟基，然后还原，便能得到伯胺22。

由于叠氮酸使用不方便，一个替代方法是用diarylphosphorylazide（DPPA）作为叠氮基团的来源。

Taber和Decher通过这个方法得到了相应的叠氮化合物，产率还不错23。

Myers报导磺酰肼与α-羟基取代炔经过Mitsunobu氨基取代反应，生成的产物不稳定，马上分解为丙二烯化合物，这是一个制备丙二烯化合物的比较便捷的方法24。

有文献报道游离胺也可分子内关环。

4.1Mitsunobu法利用苯磺酰胺合成胺方法示例

N-Bocp-toluenesulfonamide（88mg,0.322mmol）wasdissolvedindryTHF（3mL）andPPh3（168mg,0.645mmol）wasadded.Thesolutionwasstirredundernitrogenandthealcohol（0.215mmol）wasaddedfollowedbyDEAD（0.083mL,0.53mmol）.Themixturewasstirredatroomtemperaturefor3h,concentratedinvacuoandtheresiduewaspurifiedbyflashcolumnchromatography（P:

E4:

1）togivetheproduct（62%）.25

Thede-protectionwascarriedoutaccordingtotheusualprocedure.

4.2Mitsunobu法利用DPPA合成伯胺方法示例

Toacooledsolution（-5oC）ofDIAD（7.9g,93mmol）inTHF（5mL）wasaddedthesubstitutedalchol（7.06g,18.7mmol）andPPh3（10.3g,39.1mmol）.After15min,diphenylphosphorazidate（DPPA,12.86g,46.77mmol）wasaddedandthereactionmixturewasallowedtowarmtoroomtemperature.Afterstirringovernight,thesolventwasremovedinvacuotogiveayellowoil.Thecrudematerialwaspurifiedbyflashcolumnchromatograghy（2:

1,PE/Tol）togivethedesiredproduct（7.28g,91%）asacolorlessoil.26

Thede-protectionandhydrogenationwereroutineoperations.

4.3Mitsunobu法分子内关环合成相应的环状胺方法示例

Toasolutionofsubstitutedproline（33.6g,0.1mol）andPPh3（31.5g,0.12mol）inTHF（200mL）wasdroppedasolutionofDEAD（18.8mL,0.12mmol）indryTHF（50mL）aticebath.Thereactionmixturewasallowedtowarmtostirred20oCfor2h.ThefiltratewasevaporatedandstirredwithEA（100mL）,andtheproductwascollectedbyfiltration（20.66g,74%）.Thesolventwasremovedunderreducedpressureandthecrudeoilwaspurifiedbycolumnchromatograghytoaffordthedesiredproduct（27.3g,86%）.27

4.4Mitsunobu法合成丙二烯方法示例

Anoven-dried,500-mL,round-bottomedflaskequippedwithalargefootball-shapedTeflon-coatedmagneticstirringbarischargedwith15.7g（60.0mmol）oftriphenylphosphineunderanargonatmosphere.Theflaskissealedwitharubberseptumcontaininganeedleadaptertoanargon-filledballoon,and120mLofTHFisaddedviacannula.Thesolutioniscooledina−15°Cbath,and9.02mL（57.5mmol）ofdiethylazodicarboxylateisaddedviasyringeover2min,followedimmediatelybytheadditionofasolutionof8.52g（50.0mmol）of3-（tert-butyldimethylsilyl）-2-propyn-1-olin18mLofTHFviacannulaover2min.Afteranadditional5min,asolutionof13.0g（60.0mmol）ofo-nitrobenzenesulfonylhydrazidein65mLofTHFisaddedtothereactionmixtureover5minviacannula.Theresultingorange-redsolutionisstirredat−15°Cfor45min,afterwhichtimethecoldmixtureisallowedtowarmto23°Candisheldatthattemperaturefor5hr.Duringthistime,theevolutionofdinitrogenisobserved.Thereactionmixtureispouredintoa2-Lseparatoryfunnelcontaining400mLofpentane,andtheresultingmixtureiswashedwithfour500-mLportionsofice-coldwater.Theorganiclayerisdriedoveranhydroussodiumsulfate,filtered,andconcentratedbyrotaryevaporationat0°C.Theresidueispurifiedbyflashchromatographyusingashortcolumnof230-400meshsilicagel（60g,packeddryandelutedwithpentane.Thefractionscontainingtheproductareconcentratedbyrotaryevaporationat0°Ctoafford5.38-5.39g（70%）of（tert-butyldimethylsilyl）alleneasacolorlessliquid.28

5．Mitsunobu硫代反应

活化的硫亲核试剂也能参与Mitsunobu反应，生成手性翻转的硫酯或硫醚。

Merck的Volante第一次报导了这种方法29。

芳香类硫醇化合物都有足够的活性参与这种反应。

Knutsen等报导了这种类型的应用30。

5.1Mitsunobu法合成硫醚方法示例

Toasolutionof2-[（R）—N-（tert-butyloxycarbonyl）amino]-1-propanol（15g,85.6mmol）inTHF（200mL）wasadded2-mercaptobenzothiazole（14.3g,85.6mmol）andPPh3（24.7g,94.2mmol）.Afterstirringfor0.25hasolutionofDEAD（14.8mL,94.2mmol）indryTHF（100mL）wasaddeddropwiseover0.5h.Thereactionmixturewasstirredfor1hat20oCandfiltered.ThefiltratewasevaporatedandstirredwithEA（100mL）,andtheproductwascollectedbyfiltration（20.66g,74%）.30

6．Mitsunobu卤代反应

在Mitsunobu反应中，用卤原子取代羟基生成卤代物也有报导，但其应用还不多见。

Falck等报导了通过Mitsunobu过程合成一系列的卤代烃，除了氟代的产率不高以外，氯代，溴代和碘代的产率都不错31。

Joulle等报导脯胺酸衍生物在经过Mitsunobu过程后得到手性翻转的碘代产物32。

反应首先是生成一个甲醚中间体，然后在三苯膦的作用下发生碘代，同时手性翻转。

6.1Mitsunobu法合成卤代物方法示例

Toaflame-driedround-bottomedflaskeguippedwithamagneticstirbarandanadditionfunnelunderN2wasaddedN-Boc-trans-4-hydroxy-L-prolinemethylester（19.29g,0.079mol）,triphenylphosphine（24.78g,0.094mol）andanhydrousTHF（2755mL）.Thesolutionwascooledto0oC.Diethylazodicarboxylate（DEAD,14