2 非吸收性外科缝线注册技术审查指导原则征求意见稿.docx

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2非吸收性外科缝线注册技术审查指导原则征求意见稿

非吸收性外科缝线注册技术审查

指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在为申请人进行非吸收性外科缝线的注册申报提供技术指导，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。

因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。

本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。

但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。

一、适用范围

本指导原则适用于第二类非吸收性外科缝线。

根据《总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）》规定，非吸收性外科缝线管理类别为Ⅱ类，子目录为02无源手术器械，一级产品类别为13手术器械-吻（缝）合器械及材料，二级产品类别为07不可吸收缝合线。

本指导原则不适用于可吸收缝线、预期用于骨结合及其他有特殊要求的缝线（如主要用于肌腱和韧带缝合的超高分子量聚乙烯缝线、免打结式缝线、具有抗菌作用缝线等）。

二、注册申报资料要求

（一）产品名称的要求

产品名称应以产品的预期用途和适用范围为依据，一般应为不可吸收缝合线或非吸收性外科缝线。

产品名称中可体现缝线的材料（例如非吸收性聚丙烯外科缝线）。

（二）产品的结构组成

非吸收性外科缝线通常是由天然材料或聚合材料制成的表面可有涂层的不可降解吸收的缝合线。

分为带针和不带针两种。

产品结构分为多股和单股。

根据产品材料、结构和有无涂层可以分为以下三类：

表1缝线的分类

类别

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

原料

蚕丝、合成纤维

天然纤维、合成纤维

金属

结构

单股/多股

单股/多股

单股/多股

涂层

无涂层/有涂层（涂层不影响粗细度）

有涂层（涂层影响粗细度，不影响强度）

-

注：

合成纤维是指聚酯、聚酰胺6、聚酰胺6/6及聚丙烯材料。

非吸收性外科缝线常见材质有蚕丝、聚酰胺、聚酯、聚丙烯、不锈钢等。

（三）产品工作原理

非吸收性外科缝线在外科手术当中，或者是外伤处置当中，用于软组织、器官和/或皮肤的缝合。

（四）注册单元划分的原则和实例

按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第七十四条要求，“医疗器械注册或者备案单元原则上以产品技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据”。

主体材质不同的非吸收性外科缝线应作为不同注册单元。

如股数/编织、涂层、带针、束/团、线径、使用部位等不同的非吸收性外科缝线产品可分为若干型号及规格,作为同一注册单元。

（五）产品适用的相关标准

非吸收性外科缝线产品应根据自身特点适用以下标准，但不限于引用以下标准：

表1相关产品标准

标准编号

标准名称

GB/T191-2008

《包装储运图示标志》

GB/T14233.1-2008

《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：

化学分析方法》

GB/T14233.2-2005

《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：

生物学试验方法》

GB/T16175-2008

《医用有机硅材料生物学评价实验方法》

GB/T16886.1-2011

《医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验》

GB/T16886.3-2008

《医疗器械生物学评价第3部分:

遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》

GB/T16886.5-2017

《医疗器械生物学评价第5部分：

体外细胞毒性试验》

GB/T16886.10-2017

《医疗器械生物学评价第10部分：

刺激与皮肤致敏试验》

GB/T16886.11-2011

《医疗器械生物学评价第11部分：

全身毒性试验》

YY/T0043-2016

《医用缝合针》

YY0167-2005

《非吸收性外科缝线》

YY/T0313-2014

《医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求》

YY/T0316-2016

《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

YY/T0466.1-2016

《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：

通用要求》

YY/T0615.1-2007

《标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：

最终灭菌医疗器械的要求》

YY/T0681.1-2009

《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：

加速老化试验指南》

《中华人民共和国药典四部》（2015版）

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。

企业还应根据产品的特点引用涉及到的其他标准。

在对产品适用及引用标准审查时，首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时是否准确参考了与产品相关的国家、行业标准。

其次，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

一般来说，产品技术要求应不低于相应的国家标准及行业标准。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的适用范围

非吸收性外科缝线用于体内软组织、器官和/或皮肤的缝合和/或结扎。

（七）产品的主要风险

非吸收性外科缝线产品在进行风险分析时应符YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

企业在进行风险分析时，至少应考虑表2中的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。

针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。

表2产品的主要危险（源）（举例）

危险（源）

可预见的事件及事件序列

危险情况

产生的后果或伤害

采取的措施

生物学和化学危险（源）

产品材料的选择未经过生物学评价

生物不相容材料接触患者

中毒、刺激过敏等症状，损害患者健康。

按照生物学评价的要求，对材料进行生物学评价，合格后方可使用

生产过程中原材料、包装材料等微生物的污染，导致产品菌落超标，产品灭菌不彻底

细菌进入人体

患者被细菌感染，严重时导致发热、休克。

控制产品灭菌前原材料和成品的初始污染菌，按照初始污染菌进行灭菌剂量设定，并定期监控产品的初始污染菌

生产环境的微生物超标，导致灭菌不彻底，产品带菌

细菌进入人体

患者被感染，严重时导致发热、休克。

在合适的净化环境中生产，并对净化环境进行定期监控

产品未灭菌，或未按已确定的工艺实施灭菌，产品未达到灭菌效果，产品带菌。

细菌进入人体

患者被细菌感染，严重时导致发热、休克。

按照确定的工艺要求进行灭菌

（若采用环氧乙烷灭菌）对环氧乙烷残留量的控制未确认，或未能按确认的结果实施控制，解析不彻底，致使环氧乙烷残留量超标

超量的环氧乙烷输入人体

损害患者健康

对环氧乙烷残留量严格控制，环氧乙烷残留量超标不予出厂

在标签注明的有效期前，包装材料老化已不能保持无菌

患者使用带菌的产品或产品性能问题影响使用

出现过敏等不良反应；产品不能使用，可能延误治疗

产品有效期验证

操作危险（源）

使用超过有效期的产品，菌落超标

产品使用到患者，细菌进入人体

患者被细菌感染，严重时导致发热、休克

明确产品的有效期，规定在有效期内方可使用

选择与使用不当

缝线断裂；使用过程中损伤缝线

缝合效果不好；患者伤口裂开；伤口愈合不良。

选择合适的缝线

按产品说明书操作

信息危险（源）

不完整的使用说明，警告不充分

使用错误，储存错误，产品辨别错误

患者被细菌感染，缝合效果不好，患者伤口裂开，伤口愈合不良。

规范产品说明书、标签

（八）产品的主要技术指标

本条款给出非吸收性外科缝线产品需要满足的性能要求，其他性能要求企业可参考相应的国家标准、行业标准，根据企业自身产品的技术特点制定相应的要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的有关要求。

如以下相关性能指标要求（包括国家标准或行业标准中规定的要求）未适用，企业应在提交注册材料的研究资料中对未适用情况进行合理的说明。

产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品性能指标及试验方法、产品描述一般信息（原材料、组成成分、结构、染色情况等）。

性能指标应至少满足以下要求：

非吸收性外科缝线应符合YY0167-2005《非吸收性外科缝线》中适用的要求，检验方法应采用行业标准中的方法，若采用其他方法则应选择经验证的方法并说明原因。

技术要求中应至少应包括以下性能：

外观、线径、抗张强度、褪色、长度、缝针、无菌、环氧乙烷残留量。

如缝线带针，还应增加针线连接强度及缝合针的要求。

（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例

同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品。

非吸收性外科缝线产品应选择能够覆盖注册单元内全部产品性能的产品，若一个型号不能覆盖，除选择典型型号进行全性能检验外，还应选择其他型号进行差异性检验。

如：

选择最大、最小及中等尺寸的缝线规格进行物理性能的检验。

检验的缝线尺寸之间的差异不得超过三个规格，如要对规格从7至7-0的所有尺寸缝线申请注册，建议对7，4，1，2-0，5-0和7-0的缝线进行物理性能的检验。

不同色素和涂层的缝线应进行全性能检验。

（十）产品生产制造相关要求

非吸收性外科缝线生产企业应进行严格的质量控制。

注册申报材料应明确产品生产工艺过程，可采用流程图的形式，并说明其过程关键控制点，如编织、初包装、灭菌等；对生产加工过程中所使用的所有助剂（如等）均应说明去除措施、残留控制情况。

（十一）产品的临床评价细化要求

非吸收性外科缝线产品的临床评价资料应符合《医疗器械临床评价技术指导原则》的规定。

依据《免于进行临床试验的医疗器械目录（修订）》（国家食品药品监督管理总局通告2018第94号）文件的规定，非吸收性外科缝线属于免于临床试验目录中的产品，临床评价应包括申报产品相关信息与目录所述内容的对比资料，以及申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械的对比说明、相应支持性资料。

若申报产品与免于临床试验目录中产品不一致的，可通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价；或按照相关要求开展临床试验进行评价。

（十二）产品的不良事件历史记录

暂未发现。

（十三）产品说明书和标签要求

产品说明书和标签的编写要求应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、《非吸收性外科缝线》（YY0167-2005）和《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》（YY/T0466.1-2016）的要求。

同时，还应满足以下要求：

1.适应症

应列出手术种类、身体部位、组织类型，并且在某些情况下，应说明缝线适用的预期患者人群。

2.说明书中应列出缝线的染料、涂层。

3.禁忌症

应列出适用于可吸收缝线的禁忌症。

禁忌症中应包含有：

证据证明不适用于非吸收性外科缝线的手术类型、身体部位或患者人群。

4.警示信息

应列出适用于非吸收性外科缝线的警告。

警告中包括器械相关的严重不良反应或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。

举例来讲，“避免长期接触尿液或胆汁”的警告，应包括后果情况，因此应声明“长期接触尿液或胆汁可能会导致结石形成”。

标签应描述是否会随时间发生任何显著的抗张强度损失。

标签应该注明“仅供单次使用”。

5.注意事项

应列出适用于缝线的注意事项。

如，“用镊子或持针器处理缝线时，应避免挤压或卷曲缝线。

挤压或卷曲缝线可能会对缝线的抗张强度造成不良影响”。

（十四）产品的研究要求

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础等。

非吸收性外科缝线性能应不低于YY0167-2005《非吸收性外科缝线》中适用的要求，检验方法应采用行业标准中的方法，若采用其他方法则应提供方法来源依据或提供方法学验证。

对于具有其他特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料。

2.生物相容性评价研究

非吸收性外科缝线直接与人体组织接触，应按照GB/T16886系列标准和YY0167-2005、YY0043-2016对产品进行全面的生物学评价，并提交生物学评价报告证明其安全性。

在进行生物评价过程中，应明确非吸收性外科缝线的材料，如材料、组成成分、染色情况等。

生物相容性评价研究资料应当包括：

生物相容性评价的依据和方法；产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证；对于现有数据或试验结果的评价。

3.灭菌工艺研究

（1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告非吸收性外科缝线的无菌保证水平（SAL）应达到1×10－6。

（2）残留毒性：

若灭菌使用的方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

4.产品有效期/使用期限和包装研究

（1）货架有效期

货架有效期包括产品有效期和包装有效期。

产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。

实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。

加速老化研究试验的具体要求可参考《无菌医疗器械包装试验方法第1部分:

加速老化试验指南》（YY/T0681.1-2009）。

对于包装的有效期验证，建议提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。

在进行加速老化试验研究时应注意：

产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的运输储存条件真实下发生产品老化的机制相匹配一致。

对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。

（2）包装及包装完整性：

在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。

产品包装验证可依据有关标准进行（GB/T19633、ISO11607、ASTMD-4169等），提交产品的包装验证报告。

包装材料的选择应至少考虑以下因素：

包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与贮存运输过程的适合性。

三、审查关注点

（一）非吸收性外科缝线产品技术要求编写的规范性，内容是否符合能够保证产品在临床使用中的安全性、有效性，引用标准的适用性、准确性，是否齐全，是否为现行有效版本。

（二）产品技术要求应按《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（总局2014年第9号通告）编写。

（三）安全风险管理报告要审查产品的主要风险是否已经列举，控制措施是否有效，风险是否降到可接受的程度之内。

（四）应关注注册检测报告是否能覆盖所有不同规格的产品的全性能检验。

所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品，不同色素和涂层的缝线应进行全性能检验。

（五）应审查产品使用说明书与标签是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

不可吸收缝合线注册技术审查指导原则

编制说明

一、指导原则编写的原则

（一）本指导原则编写的目的是用于指导和规范不可吸收缝合线产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。

（二）本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品原理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

二、指导原则编写的依据

（一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）

（二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

（三）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

（四）《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局2014年第9号通告）

（五）食品药品监管总局关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》有关事项的通知（食药监械管[2014]144号）

（六）总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）

（七）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告（2015年第14号）

（八）免于进行临床试验的医疗器械目录（修订）（国家食品药品监督管理总局通告2018第94号）

（九）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

三、指导原则中部分具体内容的编写考虑

（一）根据《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号）规定了不可吸收缝合线的分类并参考临床专家意见确定了该产品的适用范围。

（二）本指导原则的适用范围不包括可吸收缝线、预期用于骨结合或有特殊要求的缝线（如用于韧带缝合的高密度聚乙烯缝线）。

可吸收缝合线属于三类医疗器械，不包含在本指导原则的范围内。

预期用于骨结合或有特殊要求的缝线可参考本指导原则，但还应根据其特殊用途制定技术要求，如更高的强度等。

（三）不可吸收缝合线产品的技术要求依据行业标准YY0167-2005制定。

（四）本指导原则中，部分技术指标的制订参考了临床专家的建议，便于产品更适合临床使用。

（五）产品的主要风险参照YY/T0316-2016中附录E进行。

（六）产品的不良事件历史记录主要从北京市药品不良反应监测中心数据库中查找。

四、指导原则编写人员

本指导原则的编写成员由北京市食品药品监督管理局医疗器械产品注册技术审评人员、行政审批人员、北京市医疗器械检验所专家、临床医学专家代表、企业代表等共同组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑指导原则中各个方面的内容，尽量保证指导原则正确、全面、实用。