章理化基础.ppt

章理化基础.ppt

《章理化基础.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《章理化基础.ppt（26页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第第33章章药物作用的理化基础药物作用的理化基础1药物在体内经历的过程非常复杂，通常分为三个相继发生的时相：

药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相。

理想的药物应该是安全、有效、可控安全、有效、可控的。

3.1药物作用的过程药物作用的过程2从从给药给药到到剂型的崩解剂型的崩解以及有效成分的溶解，成为便于吸收，高度以及有效成分的溶解，成为便于吸收，高度分散的状态。

分散的状态。

一、药剂相一、药剂相药代动力相药代动力相是指药物吸收入血液中，向各组织和器官的分布、生物转化以及排泄等过程。

药代动力相决定了药物的生物利用度决定了药物的生物利用度，主要是药代动力学研究的范畴。

药物化学亦有所涉及（如其中的药物代谢反应）。

第3节专门介绍药效相药效相是指药物在作用部位与靶点相互作用与靶点相互作用，通过刺激与放大，引发出一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上我们可以观测到的效应（活性）。

这一时相主要考虑药物对机体的作用，是用药的目的所在。

药物化学研究的范畴二、药代动力相二、药代动力相三、药效相三、药效相3药物按其在体内的作用方式，可以划分为：

药物活性主要取决于药物的物理化学性质，如溶解性、脂水分配系数等。

当结构有所改变时，活性变化不大。

1.结构非特异性药物结构非特异性药物2.结构特异性药物结构特异性药物药物的活性主要取决于药物与靶点的作用，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。

大多数药物属于此类。

3.2药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础一、结构特异性药物和结构非特异性药物一、结构特异性药物和结构非特异性药物4受体（受体（52）酶（酶（22）离子通道离子通道（6）核酸（核酸（3）其它（其它（17）二、药物作用的靶点二、药物作用的靶点（500个）个）疾病靶标靶标现代药物开发流程现代药物开发流程分离与疾病相关的蛋白（2-5年）药物候选物（2-3年）先导化合物（2-3年）5受体受体是能与化学信使高度选择性结合是能与化学信使高度选择性结合,并随之引发特异性效应的并随之引发特异性效应的蛋白或蛋白复合物蛋白或蛋白复合物。

大多数受体是跨膜蛋白，其结合位点存在于细胞外的区域。

一种化学信使的结合可大多数受体是跨膜蛋白，其结合位点存在于细胞外的区域。

一种化学信使的结合可引起受体改变其形状，启动并将信息引起受体改变其形状，启动并将信息转给细胞内信息转换系统，引发生物学效应。

转给细胞内信息转换系统，引发生物学效应。

信使在此过程中不经历任何反应，离去时也无变化，使受体保持原有的形状。

信使在此过程中不经历任何反应，离去时也无变化，使受体保持原有的形状。

受体的基本概念受体的基本概念结合部位结合部位化学信使化学信使信息信息（引起生物效应）（引起生物效应）细胞外细胞外细胞内细胞内受体受体6化学信使化学信使由信息细胞释放，在细胞间进行信息传递的一类化学物质（有机小分子）。

由信息细胞释放，在细胞间进行信息传递的一类化学物质（有机小分子）。

激素激素氮激素：

肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺素类固醇（甾体）激素：

皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素、雄激素等。

由腺体或细胞释放出来的高效能活性物质，随血流或组织液传递，发挥其调节作用的化学物质。

神经递质神经递质7受体与化学信使结合的特点受体与化学信使结合的特点A、特异性特异性受体只与专一性信使分子结合B、高度亲和性高度亲和性具有较高的亲和力（结合能力）C、结合的可逆性结合的可逆性两者非共价结合D、饱和性饱和性服从质量作用定律E、具有放大效应具有放大效应少量信使分子即可引起强大的生物学效应8激动剂激动剂模拟天然信使的化合物，与受体结合并诱导信号的产生模拟天然信使的化合物，与受体结合并诱导信号的产生（激活受体）。

（激活受体）。

如果机体如果机体缺少缺少天然信使，则激动剂可发挥药效。

天然信使，则激动剂可发挥药效。

拮抗剂（阻断剂）拮抗剂（阻断剂）与受体结合但不诱导信号的产生（不激活受体）。

与受体结合但不诱导信号的产生（不激活受体）。

如果机体天然信使如果机体天然信使富余富余时，则拮抗剂可发挥药效。

时，则拮抗剂可发挥药效。

药物药物与受体作用的方式和类型与受体作用的方式和类型9化学信使化学信使受受体体结结合合生物学效应生物学效应受体受体是能与化学信使高度选择性结合是能与化学信使高度选择性结合,并随之引发特异性效应的并随之引发特异性效应的蛋白或蛋白复合物蛋白或蛋白复合物。

E维持正常维持正常生理功能生理功能组胺组胺组胺受体组胺受体结合结合刺激胃酸分泌刺激胃酸分泌乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体结合结合神经冲动传导神经冲动传导门打开，可以自由出入门打开，可以自由出入抽屉打开，可以取东西抽屉打开，可以取东西10化学信使化学信使受受体体结结合合生物学效应生物学效应E乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体结合结合化学信使出现异常化学信使出现异常常人乙酰胆碱乙酰胆碱（不足）（不足）结合结合神经冲动传导受阻神经冲动传导受阻痴呆症痴呆症病人补充乙酰胆碱补充乙酰胆碱受体激动剂受体激动剂结合结合神经冲动传导神经冲动传导恢复正常恢复正常治疗神经冲动传导神经冲动传导受体激动剂受体激动剂11结合但不引发生物效应结合但不引发生物效应化学信使化学信使受受体体结结合合生物学效应生物学效应E组胺组胺组胺受体组胺受体结合结合化学信使出现异常化学信使出现异常常人组胺组胺（过量）（过量）结合结合胃酸分泌太多胃酸分泌太多胃溃疡胃溃疡病人服用组胺服用组胺受体拮抗剂受体拮抗剂结合结合不引发胃酸分泌不引发胃酸分泌恢复正常恢复正常治疗刺激胃酸分泌刺激胃酸分泌受体拮抗（阻断）剂受体拮抗（阻断）剂12三、药物三、药物-受体间相互作用的受体学说受体间相互作用的受体学说1占领学说占领学说（occupationtheory）2速率学说速率学说（ratetheory）3诱导契合学说诱导契合学说（inducefittheory）13形成复合物，才能引发后续的药效。

结合（亲和力亲和力）相互作用离子键离子键离子离子-偶极偶极偶极偶极-偶极偶极氢键氢键电荷转移电荷转移疏水性相互作用疏水性相互作用范德华相互作用范德华相互作用四、药物四、药物受体间相互作用的化学本质受体间相互作用的化学本质分子间力药物与受体相互作用药物与受体相互作用作用力的类型：

作用力的类型：

共价键143.3药代动力学基础药代动力学基础药代动力学药代动力学是研究药物在体内如何是研究药物在体内如何变化变化的科学。

（变化：

的科学。

（变化：

转化转化和和转运转运）吸收吸收（Absorption）转运转运分布分布（Distribution）转运转运代谢代谢（Metabolism）转化转化排泄排泄（Excretion）转运转运ADME15一、吸收（一、吸收（Adsorption）主要针对口服药物主要针对口服药物药物要透过双磷脂层实现吸收，必须有一定的脂溶性脂溶性。

通常脂溶性越大，越容易穿过细胞膜。

但药物要溶解在小肠粘液和血液中，必须具备一定的水溶性水溶性。

药物存在一个亲水性和亲脂性的平衡。

药物存在一个亲水性和亲脂性的平衡。

生物利用度生物利用度（Bioavailability,F）生物利用度是机体吸收进入血循环的药量生物利用度是机体吸收进入血循环的药量与给药剂量的比值与给药剂量的比值F=吸收入血循环的药量吸收入血循环的药量给药量给药量100%16二、分布（二、分布（Distribution）分布分布药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。

血血脑脑屏屏障障（由向大脑供血的毛细血管构成，与其它毛细血管不同，排列紧密，空隙非常小）保护大脑。

很多药物在大脑中基本上无分布。

对中枢神经系统的药物必须考虑如何透过血脑屏障。

药物的分布药物的分布不均匀不均匀组织由细胞组成。

如果该组织的细胞膜上有药物作用的受体，就会发生作用。

如果受体在细胞内，则要透过细胞膜进入细胞内。

因此，细胞上有受体的话，那么由该种细胞构成的组织，其药物分布就会比其它组织多些。

主动转运方式可使药物主要集中于某一（某些）特定的器官。

其它因素亦影响分布。

如亲脂性强的药物会分布于脂肪组织中。

17三、排泄（三、排泄（Excretion）药物经肾脏肾脏（随尿液）排泄是其最主要的排泄途径。

药药物物的的排排泄泄是指药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。

18四、代谢（四、代谢（Metabolism）药物在体内所经历的反应。

药物在体内所经历的反应。

代谢酶代谢酶催化下完成。

催化下完成。

q与氨基酸结合与氨基酸结合q与谷胱甘肽或巯基尿酸结合与谷胱甘肽或巯基尿酸结合q与葡萄糖醛酸结合（主要）与葡萄糖醛酸结合（主要）q与硫酸结合与硫酸结合q乙酰化乙酰化2.II相反应1.I相反应代谢反应代谢反应目的：

使药物的极性增加，使之更容易被排泄。

目的：

使药物的极性增加，使之更容易被排泄。

氧化（氧化羟化）氧化（氧化羟化）还原还原水解水解191.I相反应（更重要）氧化（氧化羟化）氧化（氧化羟化）芳烃的氧化芳烃的氧化抗癫痫药物苯妥英钠苯妥英钠苯环的4-位发生代谢脂环的氧化脂环的氧化格列本脲格列本脲烷基的氧化烷基的氧化异戊巴比妥异戊巴比妥20烯基的氧化烯基的氧化（卡马西平，抗癫痫药物）胺基的胺基的N-N-脱烷基化脱烷基化（利多卡因，局部麻醉药，第二步要难得多）21胺的氧化胺的氧化ONHOHOOHOHO羰基化合物的氧化羰基化合物的氧化22醚的醚的O-脱烷基化脱烷基化解热镇痛药物非那西汀非那西汀代谢（脱烷基化）变成扑热息痛含含S化合物的氧化化合物的氧化镇静催眠药硫喷妥代谢（氧化）变成异戊巴比妥23还原还原羰基的还原羰基的还原（镇痛药物美沙酮还原成美沙醇）硝基及偶氮化合物还原硝基及偶氮化合物还原硝基安定（硝西泮）和氯硝西泮被代谢还原成相应的氨基氨基化合物。

化疗药物磺胺24水解水解水解（酰胺、酯转变成羧酸和醇、胺）水解（酰胺、酯转变成羧酸和醇、胺）阿司匹林阿司匹林水解成水杨酸致畸药（反应停、沙利度胺沙利度胺）的水解开环25三个与药物代谢相关的重要概念药物的半衰期（药物的半衰期（tt1/21/2）药物在血液中的浓度降到一半时所用的时间。

药药物物的的耐耐受受性性对某些药物来说，发现重复用药后其作用消失，为达到相同的效果就必须增加药物的给药剂量，这就是所谓的药物耐受性。

首过（消除）效应（首过（消除）效应（firstpassfirstpass）口服药物通过肠壁进入血液，在流经体内之前首先要通过肝脏，此时被肝脏中的代谢酶代谢掉一部分而导致进入体循环的活性药量减少的现象。

26