肝癌靶向治疗专家共识精编版.docx
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肝癌靶向治疗专家共识精编版
肝癌靶向治疗专家共识
01
背景与意义
肝癌在全球常见恶性肿瘤中排名第五，同时也是我国发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一。
据统计，2015年中国肝癌患病人数为37.0万，死亡人数为32.6万，是第二位主要的肿瘤死因[1]。
肝癌具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，临床上发现时大部分已至晚期。
随着对肝癌分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗在晚期肝癌的治疗方面已表现出明显优势并占据重要地位。
自2007年11月索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗以来，国际上已经有5个靶向药物获批肝癌的适应证，包括一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼;二线治疗的瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼（表1）。
除了雷莫芦单抗外，这些靶向药物均为小分子多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。
我国晚期肝癌靶向治疗的研究始于2006年，2008年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）首次报告了索拉非尼治疗中国晚期肝癌的研究结果（ORIENTAL研究）。
同年7月，原国家食品和药品监督管理局批准了索拉非尼在国内的上市。
此后整整10年的时间内，索拉非尼在中国晚期肝癌的系统治疗中扮演了重要的角色，共有超过16万例的患者接受了索拉非尼的治疗。
但是无论在国内、外，肝癌靶向治疗面临同样的窘境，即一线可选择的药物单一，且索拉非尼失败后缺乏有效的治疗手段。
2017年12月以后，瑞戈非尼和仑伐替尼相继在中国的获批，不仅丰富了我国晚期肝癌一线治疗的选择，而且提供了可延续的后线治疗手段。
此外，近几年国产靶向药物在晚期肝癌中也有不错的表现，包括阿帕替尼、多纳非尼和安罗替尼等。
自2017年以来，免疫治疗成为晚期肝癌的又一重大突破。
但是，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效欠佳，而与抗血管生成靶向药物的联合使用则进一步提高了晚期肝癌的疗效。
因此，在免疫治疗时代，持续的抗血管靶向治疗仍然是晚期肝癌治疗的重要策略。
本文将结合我国肝癌的发病特点、临床研究数据、专家的实践经验，阐述我国肝癌靶向治疗在使用规范、药物剂量选择、不良反应处理、疗效评价、疗效预测以及多学科协作等多方面取得的共识，协助医生、患者、医疗服务机构及健康保障政策制定者对肝癌的靶向治疗及综合治疗进行决策。
本共识采用的循证医学证据等级和推荐等级主要参考2018年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）肝癌指南[2]及2020年中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）原发性肝癌诊疗指南[3]所采用的相应标准，并结合中国实际情况而综合制订的。
包括5级证据等级和4级推荐等级（表2，表3）。
02
晚期肝细胞癌靶向药物治疗选择
2.1靶向药物单药治疗
专家意见1:
对于不适合局部处理的局部晚期和晚期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），可选择索拉非尼（1级推荐，1类证据）、仑伐替尼（1级推荐，1类证据）;也可考虑多纳非尼（2级推荐，1类证据，药品未上市）;慎重选择阿帕替尼（3级推荐，2类证据）、安罗替尼（3级推荐，3类证据）。
专家意见2:
对于不适合局部处理的局部晚期和晚期HCC的二线治疗，可选择瑞戈非尼（1级推荐，1类证据）;也可考虑阿帕替尼（2级推荐，1类证据，未获得适应证）、卡博替尼（2级推荐，1类证据，国内未上市）、雷莫芦单抗（2级推荐，1类证据，国内未上市）;慎重选择安罗替尼（3级推荐，3类证据）。
截至现在，抗血管生成靶向药物仍然是晚期HCC药物治疗的基石。
对于HCC，中国只批准了3种靶向治疗药物:
一线治疗的索拉非尼及仑伐替尼，二线治疗的瑞戈非尼。
SHARP研究[4]和ORIENTAL研究[5]证实索拉非尼在晚期HCC一线治疗中疗效，不良反应可耐受。
SHARP研究共入组602例患者，研究的主要终点是中位总生存期（overallsurvival，OS），索拉非尼和安慰剂组的中位OS分别为10.7个月和7.9个月（HR=0.69）。
中位疾病进展时间（timetoprogression，TTP）分别为5.5个月和2.8个月。
亚太地区进行的ORIENTAL研究共入组271例患者，按2∶1随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。
中位OS分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68）;中位TTP分别为2.8个月和1.4个月。
虽然东西方研究入组人群存在差异，但索拉非尼对总生存的获益基本相同。
REFLECT研究[6]入组了954例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，随机接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。
两组的中位OS分别是13.6个月和12.3个月，仑伐替尼非劣效于索拉非尼，达到了研究的主要终点。
两组患者无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）分别是7.4个月和3.7个月。
在对大陆（内地）、台湾、香港的亚组分析中，仑伐替尼和索拉非尼组各入组144例，OS分别是15.0个月和10.2个月;PFS分别是9.2个月和3.6个月，提示两组患者生存结果可能存在差异;但此亚组并不是研究预设的亚组，未来需要开展针对此人群的前瞻性研究进一步验证。
除此以外，其他小分子药物多纳非尼、阿帕替尼、安罗替尼等在HCC一线治疗中进行了探索。
2020年ASCO年会上报道了ZGDH3研究[7]结果，668例患者随机接受多纳非尼或索拉非尼治疗。
主要研究终点是意向性治疗人群的OS，两组中位OS分别是12.1个月和10.3个月。
次要终点:
PFS分别是3.7个月和3.6个月（P=0.0446）;有效率分别是4.6%和2.7%（P=0.2448）。
3级以上治疗相关不良事件（treatmentrelatedadverseevents，TRAE）发生率分别是57.4%和67.5%（P=0.0082）。
多纳非尼较索拉非尼能够延长生存期，不良反应发生率更低。
但多纳非尼尚未在国内上市，本共识作为2级推荐。
阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究共入组121例患者，分别接受阿帕替尼750mg，一日一次治疗，以及850mg，一日一次治疗[8]。
中位TTP分别为3.32个月和4.21个月，中位OS分别为9.82个月和9.71个月;上述各项指标的组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。
该研究推荐口服阿帕替尼750mg，一日一次作为Ⅲ期临床研究的给药方法和剂量。
二线治疗方面，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼及雷莫芦单抗都有相应的Ⅲ期临床研究证实其有效性。
RESORCE研究纳入了573例无法切除的索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，按2∶1随机接受瑞戈非尼或最佳支持治疗[9]。
试验组和对照组的中位OS分别为10.6个月和7.8个月（HR=0.63）;中位PFS分别为3.1个月和1.5个月，有效率分别为10.6%和4.1%。
2020年ASCO年会上报告了阿帕替尼二线治疗晚期HCC的AHELP研究[10]。
这项研究在中国31个中心进行，2014年4月至2017年5月共入组393例患者，按2∶1随机接受阿帕替尼750mg或安慰剂治疗。
两组的中位OS分别为8.7个月和6.8个月（P=0.0476），中位PFS分别为4.5个月和1.9个月（P＜0.0001），有效率分别为10.7%和1.5%。
阿帕替尼组最常见的3~4级TRAE是高血压（27.6%）、手足皮肤反应（17.9%）、血小板降低（13.2%）和中性粒细胞减少（10.5%）。
阿帕替尼可以改善晚期HCC患者二线治疗的OS和PFS，但不良反应发生率偏高。
CELESTIAL研究入组707例经过治疗的晚期HCC患者，按2∶1随机接受卡博替尼或安慰剂治疗，两组患者的中位OS分别是10.2个月和8个月;中位PFS分别是5.2个月和1.9个月[11]。
REACH-2研究入组292例索拉非尼治疗失败甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP）≥400µg/L的晚期HCC患者，按2∶1随机接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗[12]。
雷莫芦单抗和安慰剂组的中位OS分别为8.5个月和7.3个月，中位PFS分别为2.8个月和1.6个月。
REACH-2研究的另一个意义在于，发现雷莫芦单抗的获益人群为AFP≥400µg/L患者，AFP可作为获益人群筛选的生物学标志物。
阿帕替尼没有获得HCC的适应证，卡博替尼和雷莫芦单抗均未在国内上市，共识中作为2级推荐。
2019年欧洲肿瘤学会年会报道了安罗替尼治疗晚期HCC的单中心Ⅱ期临床研究[13]。
研究入组48例患者，分为两个队列，26例患者为一线治疗，22例患者为二线以上治疗。
两个队列的12周无进展生存率分别为80.8%和58.8%，中位TTP分别为5.5个月和4.0个月。
队列1的中位OS为10.8个月，队列2的中位OS未达到，初步显示出安罗替尼治疗HCC的有效性。
2.2靶向药物与其他药物的联合
2.2.1靶向药物和免疫检查点抑制剂联合应用
专家意见3:
对于不适合局部处理的局部晚期和转移性HCC且肝功能Child-PughA级患者，一线治疗可选择贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（1级推荐，1类证据）;也可以谨慎选择抗血管生成靶向药物（贝伐珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂）联合免疫检查点抑制剂的其他组合方案（2级推荐，3类证据）。
近年来，免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等已显示明确的疗效。
2017年免疫检查点抑制剂单药率先在晚期HCC的二线治疗中获得突破。
此后免疫检查点抑制剂针对晚期HCC开展了多项临床研究，特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向治疗的新模式已成为肝癌治疗的研究热点领域。
随机Ⅲ期IMBrave150研究采用阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合贝伐珠单抗与索拉非尼进行随机对照研究，主要研究终点OS和PFS均显著延长[14]。
联合治疗的客观有效率（objectiveresponserate，ORR）为27%，显著优于索拉非尼组12%（P＜0.0001）。
联合组3~4级TRAE发生率为36%，低于索拉非尼组（46%）。
该研究结果表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为肝功能Child-PughA级晚期HCC患者一线治疗的新选择。
此外，多项抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂的Ⅰ/Ⅰb期研究已有初步结果。
Keynote524研究探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗的效果，共入组100例患者;2020年ASCO大会上更新结果显示，基于实体瘤疗效评价标准1.1（responseevaluationcriteriainsolidtumors1.1，RECIST1.1），ORR为36%（95%CI=26.6~46.2），中位OS为22.0个月（95%CI=20.4~NE），中位PFS为8.6个月（95%CI=7.1~9.7）[15]。
≥3级TRAE发生率为67%;≥4级TRAE发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压（17%）。
除此之外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、瑞戈非尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗等研究已报告其初步结果，报道的ORR在26%~54.2%，但是因开展研究时间均较短，生存结果多数仍不成熟[16-18]。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科进行的信迪利单抗联合不同剂量IBI305（贝伐珠单抗类似物）治疗晚期HCC安全性和有效性的临床研究，该研究共入组50例患者，初步结果显示:
低剂量组（7.5mg/kg）ORR24.1%，高剂量组（15mg/kg）ORR33.3%。
治疗期间的TRAE大多为1~2级，≥3级TRAE发生率为12%，两种剂量的安全性均良好[19]。
基于抗血管生成靶向药物与免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期HCC治疗的疗效，目前有多项随机对照研究探索最佳联合治疗方案。
如帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼的随机Ⅲ期研究均在进行之中。
鉴于联合治疗覆盖了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的不良反应，在临床使用过程中，应严格筛选患者，关注患者的肝功能、出血和不良反应风险。
对于伴有病毒性肝炎的患者，治疗前和治疗中积极配合抗病毒治疗，治疗中密切监测病毒载量。
另外需要注意的是，联合治疗TRAE发生率高于单药治疗，特别在免疫治疗联合多靶点小分子TKI时，≥3级TRAE发生率偏高。
一般联合用药剂量较单药剂量适当有所下调（具体联合使用剂量应以各联合方案研究中探索的推荐剂量为准），以确保安全性，如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼研究中阿帕替尼推荐用量仅为250mg。
2.2.2靶向药物和其他药物联合
专家意见4:
目前研究未证实多种靶向药物联合或者化疗联合靶向药物可显著改善生存，因此不推荐与其他药物联合使用（不推荐，1类证据）。
2014年的一项随机对照Ⅲ期临床研究（SEARCH）表明，晚期HCC患者使用索拉非尼联合厄洛替尼较联合安慰剂治疗，并不能提高总生存期[20]。
Abou-Alfa等[21]进行了一项索拉非尼联合多柔比星对比索拉非尼单药治疗晚期HCC的Ⅲ期随机对照研究（GALGB80802）。
结果显示:
联合用药组与单药组中位OS分别为8.9个月和10.5个月，无明显差异。
索拉非尼联合其他化疗药物包括吉西他滨[22]、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）[23]的Ⅱ期研究显示，ORR为3%~4%，中位OS11.6~13.7个月，中位TTP为3.6~8.0个月。
Liu等[24]进行了一项多中心、开放单臂研究，采用索拉非尼联合吉西他滨及奥沙利铂方案治疗晚期HCC。
结果显示:
中位OS15.7个月，中位TTP10.3个月。
上述单臂Ⅱ期研究样本量较少，结果仍需大样本随机对照研究加以证实。
03
外科手术联合靶向药物在肝癌临床治疗中的应用和价值
3.1肝癌根治性切除术后靶向药物治疗
专家意见5:
对于低危复发患者[巴塞罗那分期（Barcelonacliniclivercancer，BCLC）0期，A期]，根治切除术后无需辅助靶向治疗（1级推荐，1类证据）。
专家意见6:
对于高危复发患者（BCLCB期，C期，或合并微血管侵犯、低分化、卫星结节等高危因素），根治性切除术后可考虑口服索拉非尼400mg，一日两次，至少半年（3级推荐，3类证据）。
SHARP研究及ORIENTAL研究的结果确立了索拉非尼在进展期HCC治疗中的地位，成为晚期HCC的标准一线治疗方案，同时也开启了HCC系统综合治疗的新时代。
然而，随后开展的索拉非尼应用于HCC根治术后辅助治疗的全球多中心Ⅲ期临床研究（STORM研究）并未达到预期的效果[25]。
该研究是目前为止，肝癌辅助治疗领域样本量最大的前瞻性随机对照研究，共入组1114例性根治性切除术后患者，随机分入索拉非尼组（556例）及安慰剂对照组（558例），结果显示两组患者的中位PFS及OS无统计学差异。
提示根治术后应用索拉非尼辅助治疗并不能降低复发率及提高总生存。
但是很多学者指出，STORM研究在设计上存在不足，由于入组了过多低危复发的HCC患者，使得索拉非尼对复发的保护作用被稀释，未能到达统计学差异。
一项来自中国台湾地区的研究结果显示:
将合并有高危复发风险（低分化，微血管侵犯，卫星结节）的患者分为两组，索拉非尼组在术后给予索拉非尼400mg，一日一次持续4个月;对照组仅给予必要的抗病毒及支持治疗。
结果显示:
索拉非尼组患者复发率明显低于对照组（29.4%比70.7%，P=0.032），多因素分析提示索拉非尼是术后复发的独立影响因素[26]。
东方肝胆医院程树群教授团队的一项包含728例患者回顾性研究显示:
对于合并微血管侵犯的患者，根治术后辅助应用索拉非尼可显著改善PFS及OS[27]。
另3项分别来自四川大学华西医院、中山大学肿瘤医院及昆明医科大学附属第一医院的研究显示:
根治术后索拉非尼辅助治疗可改善中期及进展期（BCLCB期、C期）HCC的OS，且耐受性良好。
上述的研究结果均显示:
对于高危复发患者，索拉非尼可以减少复发，改善生存[28-30]。
但是，上述研究或样本量较小或为回顾性研究，证据级别较低，仍需设计良好的大样本、前瞻性、随机多中心临床研究验证。
3.2肝癌肝移植术后靶向药物治疗
专家意见7:
对于肝癌肝移植术后复发不可切除患者，建议使用靶向药物索拉非尼、瑞戈非尼等联合肝动脉化疗栓塞术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、射频消融等综合治疗，并建议使用西罗莫司为基础的免疫抑制方案（1级推荐，2类证据）。
专家意见8:
对于具有下列任一危险因素:
超越米兰标准、低分化肝癌、脉管瘤栓（包括大体和镜下）、淋巴结转移的肝移植患者，可谨慎考虑术后行靶向药物辅助治疗降低复发风险（3级推荐，4类证据）。
3.2.1肝癌肝移植术后复发治疗:
多项临床研究结果显示，对于HCC肝移植术后复发不可切除的患者，可以考虑行靶向药物如索拉非尼全身治疗或结合TACE、射频消融等治疗，以使患者得到生存获益[31-35]。
一线靶向药物索拉非尼失败后改用肝癌二线靶向药物瑞戈非尼仍可能使患者生存获益[36]。
肝移植术后常用的免疫抑制剂为钙调磷酸酶抑制剂，主要代表性药物有环孢素和他克莫司，但此类药物是肝癌肝移植术后复发的独立危险因素[37,38]。
有研究发现使用雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率显著低于使用钙调磷酸酶抑制剂的受者，其中使用西罗莫司的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率更低。
对肝移植后肝癌复发的受者，建议以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，结合靶向药物索拉非尼全身治疗[39,40]。
对于程序性死亡因子-1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）单抗类靶向药物由于有提高免疫系统功能的作用，有潜在破坏免疫抑制状态，出现机体排斥移植物的不良后果，故不推荐使用。
近年获批肝癌治疗靶向药物仑伐替尼对进展期HCC有疗效，但在肝癌肝移植术后复发疗效尚缺乏临床试验研究支持。
3.2.2肝癌肝移植术后辅助治疗:
对于肿瘤具有复发高危因素，例如肿瘤分期超越米兰标准、低分化肝癌、脉管瘤栓（包括大体和镜下）、淋巴结转移的患者术后行辅助全身治疗包括:
靶向药物索拉非尼以及多柔比星、吉西他滨、顺铂等化疗药物。
对超越米兰标准肝癌肝移植患者术后辅助治疗的非随机对照研究显示:
口服索拉非尼效果优于对照的口服吉西他滨，对于具高危因素肝癌肝移植患者可以考虑口服靶向药物索拉非尼作为辅助治疗[41-43]。
结合放射性碘（131I）的靶向药物美妥昔单克隆抗体licartin也被认为是较有前景的辅助治疗药物，但同样缺乏大样本前瞻性随机对照研究的支持。
04
局部治疗联合靶向药物在肝癌临床治疗中的应用和价值
4.1局部消融联合靶向药物治疗
专家意见9:
对于早期肝癌患者，不推荐消融根治性治疗后给予靶向药物辅助治疗（不推荐，1类证据）。
消融治疗是早期肝癌的根治性方法之一，其具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切、可重复性的优点。
对于中国肝癌的分期方案（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌患者（即单个肿瘤、直径≤5.0cm;或2~3个肿瘤、最大直径≤3.0cm）;无血管侵犯、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移、肝功能分级Child-PughA/B级的患者，可获得根治性的治疗效果[44]。
因此消融联合靶向治疗的研究主要集中在预防疾病复发领域。
目前证据不推荐根治性消融后的患者，术后应用靶向药物辅助治疗。
STORM研究比较手术切除（900例）和局部消融（214例）完全缓解的HCC患者，分为术后辅助索拉非尼组和安慰剂组，202个中心的1114例患者按1∶1随机分配。
结果显示:
两组患者的中位PFS无显著差异，分别为33.3个月和33.7个月[25]。
有关仑伐替尼、瑞戈非尼的随机对照试验研究尚未开展。
晚期肝癌的姑息消融治疗目前处于探索阶段，有研究表明，对于BCLCC期HCC患者，在TACE联合索拉非尼的治疗基础上联合消融，可能获得更长地生存时间[45]。
4.2放疗联合靶向药物治疗
专家意见10:
对于局部晚期肝癌患者，建议肝内病灶放疗同时谨慎使用索拉非尼，可考虑序贯索拉非尼，推荐开展相关临床研究（3级推荐，3类证据）。
专家意见11:
对于晚期肿瘤患者接受靶向治疗时，可考虑同步对寡转移病灶进行立体定向放疗（3级推荐，3类证据）。
放疗联合靶向治疗的相关研究主要集中于中晚期肝癌，目前缺乏高质量的研究结果。
一项Ⅱ期研究入组了40例不可切除且不适合接受TACE治疗的局部晚期肝癌患者，给予肝脏病灶常规放疗同步联合索拉非尼治疗，并序贯服用索拉非尼直至疾病进展[46]。
全组患者放疗后1个月时的ORR达到了55%，2年总生存率及照射野内无进展生存率分别为32%和39%。
但≥2级肝脏毒性的发生率达到了35%，包括3例死亡，提示同步治疗存在较大的潜在风险。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院发表的回顾性分析发现[47]，尽管在单纯放疗联合TACE治疗的基础上同步加用索拉非尼可以延长患者的PFS，但3级TRAE的发生率明显更高。
RTOG1112是一项正在进行的局部晚期肝癌患者索拉非尼对比索拉非尼联合肝内病灶立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）的Ⅲ期多中心随机研究，结果值得期待。
在序贯治疗方面，韩国开展的一项Ⅱ期研究入组了47例BCLCC期肝癌患者[48]。
患者接受肝内病灶的常规分割放疗，在放疗的前、后5天给予持续的5-FU及四氢叶酸肝动脉泵注化疗，并于放疗结束后4周开始口服索拉非尼。
全组患者的中位OS达到了24.6个月（95%CI=10.9~38.4），不良反应总体可耐受。
日本开展的一项回顾性分析也获得了类似结果，提示肝内病灶放疗联合肝动脉泵注化疗后序贯口服索拉非尼，可能具有生存获益[49]。
对转移性肝癌患者，一项前瞻研究在60例肝癌肺转移患者中对比了索拉非尼联合肺内病灶SBRT与单纯SBRT的疗效[50]。
研究发现，联合治疗的中位PFS及OS均优于单纯SBRT，且毒性反应可耐受，提示可以在晚期肿瘤靶向治疗的同时给予寡转移病灶SBRT。
4.3经动脉化疗栓塞联合靶向药物治疗
专家意见12:
对于肝功能状态良好合并门静脉癌栓的晚期肝癌,尤其是合并门静脉主干癌栓的患者，建议给予FOLFOX化疗方案的肝动脉灌注化疗（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）联合索拉非尼治疗（1级推荐，1类证据）。
也可考虑TACE联合靶向药物治疗（2级推荐，4类证据）。
专家意见13:
对于肝功能状态良好，合并肝外转移的部分晚期肝癌患者，在分子靶向药物治疗的基础上，可尝试联合TACE治疗（3级推荐，4类证据）。
专家意见14:
对于不可切除的早、中期肝癌患者，可考虑采用TACE联合索拉非尼以改善无疾病进展生存期（3级推荐，2类证据）。
4.3.1早、中期肝癌:
部分早、中期肝癌，因为年龄或肝功能储备的原因，不适宜行外科手术切除，可以行TACE治疗。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究（SPACE）中，共入组了307例亚太地区和欧洲的中期肝癌患者，药物洗脱球囊（drugelutingballoon，DEB）-TACE与索拉非尼联合应用具有较好的耐受性。
但是，DEB-TACE联合索拉非尼组患者的中位TTP为169天（95%CI=166~219天），相比对照组患者的中位TTP为166天（95%CI=113~1
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