醛固酮逃逸之欧阳术创编.docx

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醛固酮逃逸之欧阳术创编

醛固酮逃逸

时间：

2021.02.02

创作：

欧阳术

（2009-10-1814:

52:

25）

随着对心血管疾病治疗方法的改进及人口老龄化，心力衰竭的发病率正逐年增加，已成为当今主要的公共卫生问题。

近些年来人们对心力衰竭发病机理有了新的理解，认识到心衰发生本质是心室重塑，其心衰的恶化是神经内分泌的过度激活参与了心室重塑的过程，因而心衰的治疗模式发生了根本性变化。

从以往的“改善血流动力学”模式转变为“阻断神经内分泌的过度激活和心脏重塑，提高其生活质量和延长其寿命的治疗”模式，并发现醛固酮不但可影响机体水钠潴留，而且可作用于心血管系统，有独立于血管紧张素Ⅱ和相加于血管紧张素Ⅱ对心脏结构和功能的不利作用，醛固酮是引起心脏重塑的重要因子[1]。

故近年来醛固酮受体拮抗剂对心力衰竭的治疗作用得以重新评估。

认为是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心力衰竭患者死亡率的有效药物[1，2]，并发现醛固酮受体拮抗剂还有效应用于心肌梗死、缺血性心脏病、高血压及心律失常等心血管疾病的治疗。

1醛固酮的来源

醛固酮来源主要来自三个途径：

一是来源于经典的肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）（见图1）。

从图1所示醛固酮是由肾山腺皮质球状带合成分泌，其分泌过程受RAAS以及血K+和Na+浓度的影响，以RAAS影响最明显。

RAAS的激活不但使外周血管阻力增加，而且还可激活肾上腺血管紧张素Ⅱ受体，它可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮[2]。

第二个生成途径是血管紧张素原在组织蛋白酶、组织性纤溶酶原激活剂等作用下（即非ACE途径）跃过血管紧张素Ⅰ形成血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅲ，血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅲ均可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。

第三个途径是除肾上腺外，心血管局部组织中有独立的醛固酮生成系统[3]。

人体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞中均有醛固酮受体表达，存在醛固酮合成酶（CYP11B2），可合成醛固酮，它们不受全身RAAS的影响。

醛固酮就是通过以上三个途径生成的。

因此有人认为醛固酮具有自分泌及旁分泌的作用，并通过自分泌及旁分泌作用调节心脏及血管功能[1～3]。

据研究一个正常人在正常摄钠情况下，每日分泌醛固酮量为100～175ug/d（277～485mmol/dL），当发生心力衰竭时醛固酮分泌量可高达400～500ug/d（1100～1400mmol/dL）。

醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，在人体心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、心血管成纤维细胞、肾小管上皮细胞等处均有醛固酮受体，醛固酮可与这些醛固酮受体结合形成醛固酮受体复合物，此复合物进入细胞核与核中的DNA醛固酮反应基因结合影响其转录活性，使mRNA生成速率发生改变，进而影响醛固酮诱导蛋白的表达，导致一系列心血管疾病病理生理的改变，参与组织修复过程，导致心肌纤维化、血管顺应性下降、内皮功能下降、儿茶酚胺释放等有害作用[4]。

组织来源的醛固酮可以改变血管平滑肌的张力，增加血管平滑肌对去甲肾上腺素的加压反应，致血压升高。

醛固酮是由肝脏代谢的，首过效应后85%醛固酮失活，肝脏的功能及其血流量直接影响醛固酮的降解。

2醛固酮作用

2.1致水钠潴留，低钾低镁发生醛固酮可作用于肾脏，使Na+-K+-ATP酶活性升高，促进肾远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵对Na+的重吸收，导致氯离子和水重吸收增加，致水钠潴留，使血容量增加，血压升高，心肌耗氧量增加，并促使K+分泌增加。

醛固酮还可增加Mg++排泄，致低钾低镁发生。

低镁可促使冠状动脉收缩，使心肌缺血并可与低钾一起致恶性心律失常或猝死发生[5]。

2.2抑制迷走神经调节通道，增强交感神经活性醛固酮可抑制迷走神经调节通道，使压力反射性心动过缓反应减弱。

研究发现在同等压力刺激下醛固酮可使反射性心动过缓反应减半，并发现在心衰时应用安体舒通过程中上午6～10时的心室率明显降低，此时段也是恶性心律失常发生的高峰[6]。

醛固酮可促使心肌释放去甲肾上腺素，阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使心肌细胞外儿茶酚胺浓度增高，致心肌缺血及心律失常发生。

2.3醛固酮受体复合物进入细胞核与DNA结合，影响Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达，使胶原合成增多及胶原降解速度减慢，对心肌肌小节数量、排列及心肌细胞直径大小、细胞间质等产生影响。

由于胶原合成的增加，促使心肌纤维化，致心室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，致外周小动脉痉挛，血压升高、心肌肥厚、心肌缺血。

心肌纤维化可致心脏舒张顺应性降低，心肌僵硬度增加，左室充盈压升高，射血分数降低及心排血量降低，影响了心脏的收缩及舒张功能，加重了心衰的发生和发展[5]。

3醛固酮受体拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用

3.1醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭中的作用

3.1.1可有效阻断醛固酮对心脏及血管的重塑在心力衰竭发生时由于RAAS被激活，产生大量的血管紧张素Ⅱ，在血管紧张素ⅡⅠ型受体（AT1）介导下刺激肾上腺皮质球状带分泌大量的醛固酮，加之心衰时肝脏由于肝淤血，致肝血流量减少，对醛固酮的降解作用减弱，致体内醛固酮高于正常数十倍，其升高程度与心力衰竭严重程度成正比，与心力衰竭死亡率相关[8]。

大量循征医学证明ACEI是治疗心力衰竭的基石，可抑制RAAS，抑制血管紧张素Ⅱ的形成，从而可减少醛固酮的分泌。

但事实证明，心衰治疗过程中临床应用ACEI后不能充分抑制循环中醛固酮水平，而且对醛固酮的抑制是暂时的，短期应用ACEI可降低醛固酮水平，长期应用对醛固酮抑制作用较弱，即存在“醛固酮逃逸现象”[9]。

这是由于：

（1）人体合成血管紧张素Ⅱ除有经典RAAS外，还存在非ACE途径合成的血管紧张素Ⅱ，这种非经典途径产生的醛固酮是体内醛固酮的重要来源[2]。

（2）在心力衰竭时由于肝淤血使肝脏血流减少，从而使肝脏对醛固酮的清除率下降，可下降至正常人的25%～50%，甚至于更多，这使得体内醛固酮可增加3～4倍[10]。

（3）心衰发生时，心钠素、脑钠素、高血钾等作为刺激因子促使醛固酮合成分泌。

因此在心力衰竭的治疗中，在应用ACEI基础上加服醛固酮受体拮抗剂可有效改善心力衰竭患者的预后[11]。

3.1.2增强心力衰竭患者的利尿作用醛固酮受体拮抗剂和醛固酮受体有相似的化学结构，可与醛固酮竞争结合肾远曲小管和集合管细胞中的醛固酮受体，从而阻滞醛固酮保钠排钾和水钠潴留作用，可用于心力衰竭的治疗[2]。

由于其利尿作用较差，常在应用ACEI基础上与袢利尿剂合用，可加强对心力衰竭患者的利尿效果，以利于减轻心脏的前负荷。

3.1.3可减少心肌胶原蛋白合成，抑制心肌纤维化，有益于逆转心脏及血管重塑心力衰竭发生时，体内醛固酮水平升高，经醛固酮受体作用于心肌成纤维母细胞，刺激Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成增加。

此外心肌成纤维母细胞可以自分泌醛固酮的方式，增加内皮素-1的表达，促进胶原合成。

心衰时，纤维化的前胶原标记物PⅢNP显著增加，致心肌纤维化。

醛固酮受体拮抗剂可阻止Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，逆转心肌纤维化和外周血管重塑，逆转左室肥厚，从而改善心脏的收缩和舒张功能[2～4]。

3.2纠正低钾低镁血症，减少恶性心律失常或猝死发生众所周知要缓解心力衰竭患者的临床症状，利尿剂是必不可少的药物，可迅速减轻心脏前负荷，消退患者的水肿，缓解心衰症状，其功效是ACEI、β受体阻滞剂所不可比拟的。

临床上常用袢利尿剂，加之心衰患者胃肠道淤血饮食差，极易发生低钾低镁血症，如不及时补充钾和镁，则易致恶性心律失常或猝死的发生。

在心衰发生时醛固酮水平增加，醛固酮可增加交感神经活性，阻滞心肌对儿茶酚胺的摄取，致细胞外液儿茶酚胺增加，致恶性心律失常或猝死及心肌缺血的发生。

醛固酮还可促进K+及Mg++的排出，加重了电解质紊乱。

醛固酮受体拮抗剂抗心脏重塑及抗心肌纤维化作用使心室传导的均一性得以改善，促进室内传导的同步化，减少细胞内钾镁的丢失，缩短Q-T间期离散度，达到抗恶性心律失常的作用[11]。

3.3醛固酮受体拮抗剂在急性ST段抬高心肌梗死治疗中的作用急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）发生后交感神经系统及RAAS被激活，致血中儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平急剧增加，可致心肌耗氧量增加，心肌缺血加重，心肌胶原合成增加，并直接参与了心肌梗死后心脏的重塑，致使梗死后心功能不全的发生。

如能在STEMI早期给予醛固酮受体拮抗剂可有效减少胶原合成，减轻心肌纤维化和预防心室重塑的发生[12]。

为此2004年ACC/AHA公布的STEMI治疗指南中明确指出STEMI患者对已接受ACEI治疗，LVEF≤40%，伴有心衰症状或糖尿病者，如果无明显肾功能不全或高血钾，则应当长期接受醛固酮受体拮抗剂治疗[13]。

3.4醛固酮受体拮抗剂在高血压治疗中的作用业已证明，醛固酮与高血压的关系十分密切，长期给予醛固酮可增加血管对多种缩血管物质的反应，致血管收缩，血压升高[14]。

研究证明，醛固酮可致RAAS激活。

交感神经系统功能亢进，可致钠水潴留，心肌及血管胶原合成增加，促使心肌及血管纤维化等作用，可致血压升高，心室肥厚[8～11]。

醛固酮受体拮抗剂可有效改变血管平滑肌张力，有效减弱血管平滑肌对去甲肾上腺素的加压反应。

减轻钠水潴留，从而达到降压的目的。

研究表明醛固酮受体拮抗剂尤其适用于高血压合并心衰患者的治疗[11～13]。

4近年来具有代表性的醛固酮受体拮抗剂的临床研究

4.1RALES研究[15]即螺内酯治疗心衰评估研究。

此研究是第一个研究醛固酮受体拮抗剂对心衰发病率和死亡率影响的临床试验，共有19个国家195个医疗中心参加，共入选1663例心衰患者，其中心功能NYHAⅢ级者占70.5%，NYHAⅣ级者占29.5%，左心室射血分数<35%，在常规心衰治疗基础上（ACEI、利尿剂、地高辛等）随机分为常规治疗组及螺内酯组（常规治疗及螺内酯25mg/d），随访2年。

结果安体舒通组疗效明显高于常规治疗组，使该研究提前结束。

平均应用24个月，安体舒通组总死亡率下降30%，心衰住院率下降36%，心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%。

该研究还表明年龄、性别、射血分数、心力衰竭类型均未影响安体舒通效果。

4.2EPHESUS研究[16]即依普利酮治疗急性心肌梗死后心力衰竭效果和存活研究。

本研究涉及37个国家，674个医疗中心参加，共入选6642例患者，入选标准：

急性心肌梗死后3～14d，左心室射血分数<40%伴肺部啰音。

两组在常规治疗基础上（利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂、阿斯匹林、调脂药物及冠脉再灌注等）随机分为两组，依普利酮组（常规治疗加依普利酮25～50mg/d）3319例及常规治疗组（3313例）。

随访16个月，观察主要终点事件（病死率、心血管病死亡率及心血管事件发生率）及次要终点（所有原因死亡、心衰恶化、再住院率）。

结果依普利酮组明显优于常规治疗组，主要终点事件心血管死亡下降17%，主要心血管死亡和住院联合终点事件降低13%，高血钾发生率增加1.6%，低血钾发生率降低4.9%。

次要终点中所有原因死亡或住院危险减少8%，心脏猝死下降21%，男性乳房增生及乳腺疼痛等不良反应与安慰剂组相同。

5醛固酮受体拮抗剂应用中应注意的问题

5.1醛固酮受体拮抗剂的剂量目前国内尚未生产依普利酮，故应用醛固酮受体拮抗剂主要为安体舒通。

关于安体舒通应用的最佳剂量，有人作了研究，将214例心力衰竭患者随机分成5组，分别为安慰剂组、安体舒通12.5mg/d、25mg/d、50mg/d及75mg/d共5组，共治疗12wk。

发现安体舒通12.5mg/d组的疗效与安慰剂组相同。

安体舒通50mg/d组及75mg/d组疗效均不如25mg/d组，而且高血钾症及肾功能不全等副作用均高于其它各组。

唯有25mg/d组能明显改善心衰患者的预后，可使死亡率及猝死发生率明显下降，副作用也明显减少[15]。

说明少剂量安体舒通在心衰治疗过程中仅有微弱的利尿作用，主要起到拮抗神经内分泌过度激活的作用。

具有抗心肌纤维化、改善血管内皮的功能，逆转心室重塑的作用。

鉴于我国安体舒通剂型，以每日应用20mg/d为宜，如常规治疗1月后心衰症状仍未缓解，血钾又正常者可将安体舒通增加至40mg/d，多数心衰患者可有明显疗效，但在治疗过程中要密切观察血钾及肾功能。

5.2严密观察醛固酮受体拮抗剂的副作用循征医学已证实在心衰治疗中，应用ACEI或ARB加醛固酮受体拮抗剂可有效防止或逆转心肌肥厚和心肌纤维化，有利尿作用，并有效改善心衰患者的血流动力学异常，改善心衰患者临床症状，降低其心血管事件发生率和死亡率[11～13]。

由于ACEI或ARB及醛固酮受体拮抗剂均有潴钾作用，故在治疗中应密切观察患者血钾、血镁及肾功能。

为防止高血钾发生，当心衰患者男性血肌酐>2.5mg/dl，女性血肌酐>2.0mg/dl，血清钾>5.0mmol/dl时，应终止服用安体舒通，在无条件检测血清钾及肾功能情况下，也应慎用安体舒通[10～13]。

在应用安体舒通过程中约8%～9%的患者可发生男性乳房增生症和乳腺疼痛，RALES研究中安体舒通所致男性乳房增生症和乳腺疼痛发生率为10%[14]。

一旦有此副作用发生，应终止服用安体舒通。

为防止安体舒通的副作用，建议服用依普利酮。

因此药物发生高钾血症、男性乳房增生及乳腺疼痛发生率大大低于安体舒通[16]。

时间：

2021.02.02

创作：

欧阳术