方案中国临床试验注册中心.docx

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方案中国临床试验注册中心

方案

1.0封面

临床研究方案

使用超声监测指导晚期目标导向性液体管理

研究类型:

队列研究

日期:

2015年08月03日

本研究将遵循本临床研究方案和GCP实施

保密信息

2.0目录

3.0简介

容量复苏是重症患者治疗的重要手段，以精确的液体管理使患者达到最佳的病理生理状态是ICU永远的主题。

以往的容量复苏更多的关注早期液体复苏，以充分的液体复苏纠正休克的低灌注状态，以维持循环。

而近年来，阶段性液体复苏受到越来越多的关注。

Cordemans及VincentJL近年的文章相继提出阶段性液体管理的概念[1,2]，晚期目标导向液体清除治疗是阶段性液体复苏的一个阶段，即面对后期液体管理阶段的管理策略，清楚了解这一阶段的液体管理将更有利于患者病情的转归，及更安全地转出ICU治疗。

容量复苏的液体管理目的是达到目前病理生理状态下最佳的容量状态，但容量管理的目标不可能是一成不变的，对疾病的不同阶段有着不同的容量管理目标，这就是近年来越来越强调的阶段性液体管理。

休克患者往往存在三次打击，第一次由于缺血缺氧引起的，第二次由于缺血再灌注引起的，而第三次则是由水肿引起。

因此我们的液体复苏也分多个阶段：

Cordemans,C等人就提出了三次打击的学说（图一），第一期：

发病6小时内，低灌注阶段，早期目标导向液体复苏（EGDT）；第二期：

发病48-72小时，限制性液体治疗；第三期：

发病72小时，晚期目标导向性液体清除（LGDFRLateGoalDirectedFluidRemoval）[2]。

还有VincentJL也在他的文章中提出的分四个阶段的液体复苏治疗，分别为1、Salvage：

抢救生命；2、Optimization保证灌注；3、Stabilization维持稳定；4、De-escalation脱离支持及脱水（图二）[1]。

JohnR.Prowle的文章还对急性肾损伤患者的阶段复苏做出总结，在早期需要积极的液体复苏以减少急性肾损伤，但如果延长液体复苏的时间或者不对复苏液体加以限制，到后期又会由于水肿而引起肾损伤，这也诠释了不同的疾病阶段需要不同的容量管理方案[3]。

晚期目标导向液体清除治疗是阶段性液体复苏的最后阶段，也是重症患者走向转出ICU病房的最后一道关卡。

在ICU治疗过程中，尤其是休克的患者，常常需要大量的液体复苏治疗，以维持机体循环稳定保证脏器的灌注。

此时机体毛细血管屏障破坏，大量补充以晶体液为主的液体，容易进入第三间隙使非循环容量大量增加。

积极复苏后病情稳定，大量的液体经回吸收，由非循环容量转变为循环血容量，导致循环容量过负荷的出现，此时需要晚期目标导向液体清除治疗将患者的容量调整至一个更佳状态。

而对于术后的患者也存在晚期目标导向液体清除治疗的过程，由于手术打击及术中失血失液，患者常常存在术中或术后液体复苏的过程。

而在术后病情趋于稳定后，输注的液体也存在回吸收的情况，因此也需要一个晚期目标导向液体清除治疗的过程。

FadiAlsous和MohammadKhamiees等对感染性休克的病人入住的前三天进行分析，只要有一天液体平衡可以达到负液体〉500ml与未能负液体的患者比较，生存率分别为100%和31%[4]。

P.Wheeler和GordonR.Bernard等做的一个1000多人20个中心的研究，比较急性肺损伤的两者液体管理方案，一组是限制性的液体输注，另一组是未加限制的液体输注，结果显示：

在ALI的病人中使用限制性的液体管理会取得更好的临床效果[5]。

此外，BrandstrupBetal、BellomoRetal、BoydJHetal、BouchardJetal，等团队都相继在术后、急性肾损伤、心肾综合征及脓毒症的病人上证实了及时的限制液体，能取得更好的临床效果[6-9]。

因此，对进入稳定阶段的患者，需要及时有效地进行液体清除治疗来提高病人的预后。

然而目前临床上的晚期目标导向液体清除治疗的治疗仍停留在经验性脱水的阶段。

面对需要脱水的患者，脱水量依靠临床经验，脱水终点未有明确的界定，常常会脱水至出现早期休克状态循环不稳定，或者脱水不充分导致出现心衰。

临床上进行晚期目标导向液体清除治疗对循环影响大，需要一个特异的指标进行监测，目前常用于临床的指标有：

临床体征、血压、CVP、乳酸、胸片等，传统指标如临床症状、血压、CVP用于监测脱水，其敏感度和特异度都较差，尤其CVP其对容量状态的反映效果近年来不断受到质疑；乳酸这个显示微循环灌注的指标用于监测，当乳酸升高说明已经出现循环灌注不足应该停止脱水，但和很多显示循环容量的指标相似，它很难排除此时是否还有处于第三间隙的液体仍未回吸收，当其回吸收后仍然会出现循环过负荷；床旁胸片同时显示患者肺部的渗出及心脏大小，可以有效地评估循环容量和第三间隙的液体，但其敏感性和特异度均较差，甚至还会滞后于临床表现；由此可见，临床上对晚期目标导向液体清除治疗的监测仍然欠缺，因此提出使用近年来受到越来越多关注超声，用于监测晚期目标导向液体清除治疗。

4.0基本原理

肺因其组织特性容易发生水肿，血管外肺水（EVLW，ExtravascularLungWater）则可以成为一个床边监测指标，能够有效精确地反应肺水肿的程度。

使用血管外肺水指导ICU患者的早期液体管理已经成为近年来越来越热门的方向，在2014年的欧洲重症年鉴中，提到了使用EVLW作为一项指导多种治疗的血流动力学指标，其作用逐渐受到研究者的挖掘[10]。

而血管外肺水这一能显著反应水肿的指标，在脱水治疗过程中的动态变化及指导意义却未被发掘。

PiCCO监测肺水对临床可以起到很好的指导作用，但对于处于晚期目标导向液体清除治疗阶段的患者多处于疾病的好转阶段，此时使用有创的且费用昂贵的热稀释法进行监测不符合患者的利益。

而床边超声因其无创性，实时动态的影像学观测及简易的操作，更适于晚期目标导向液体清除治疗患者的监测。

床边超声在重症病房的应用受到越来越多的重视，相对于目前临床上常用的热稀释法监测EVLW，超声监测肺间质最早在1997年被Lichtenstein,D提出，当时他将250名ICU有肺泡间质性疾病的病人的超声与X线比较，发现超声可用于诊断肺泡间质性疾病[11]，后来有ZoltanJambrik等人在121例患者中发现超声“彗星征”与X线片血管外肺水评分呈线性关系[12]。

而在BenoıˆtBataille等人的一个单中心前瞻性观察性研究中，通过测量入住Narbonne医院ICU的26位ARDS患者的肺超声，将B线分数与EV1000TMmonitoringsystem（softwareversion1.4）监测肺水对比，发现当B线分数>6时有82%的敏感度和77%的特异度预测EVLW>10ml/kg；当B线分数>10时预测EVLW>15ml/kg的敏感度有83%而特异度有79%[13]。

Soldati等人在一个回顾性研究中发现，B线检查超过正常的病人70%会发生急性肺水肿[14]。

而在2010年的欧洲心脏病协会关于急性心衰的指南中也肯定了超声监测充血性肺水肿的作用[15]。

可见肺部超声B线可以反映肺间质的情况变化，从而间接地反映患者机体整体的液体状态，反应组织水肿的情况。

肾脏常常是早期就受到休克打击的脏器，肾灌注的变化可以使用肾血管阻力指数（RI）估算出[RBF=（MAP-CVP）/RVR,RVR≈RI][16]，利用这一指标可以清楚了解肾脏在休克过程中灌注的变化。

Deruddre,S.与Cheisson,G.等学者，对11名休克病人使用血管活性药物以不同平均动脉压为目标，以肾血管阻力指数观察肾灌注的情况[17]。

肾灌注在液体复苏过程中，往往在复苏后会得到改善，但是肾水肿的出现又会引起肾灌注的受损，此时就需要一个指标观察脱水治疗过程肾灌注的变化。

而肾血管阻力指数是目前来讲比较适用于临床的指标。

因此，我们将使用超声监测患者晚期目标导向液体复苏，使用较新的肺B线及肾血管阻力指数结合临床使用经验较丰富的心脏及下腔静脉指标的观察，希望可以观察到超声监测指标在脱水过程中的动态变化，并能总结出规律用于指导晚期目标导向液体清除治疗，晚期目标导向液体清除治疗，提高晚期目标导向液体清除治疗的有效性及脱水过程中血流动力学的稳定性。

5.0研究目的

通过超声监测患者肺部B线变化、IVC变异度及内径、左室舒张末内径（LVEDd）、肾脏叶间动脉血流速度及血管阻力指数对液体复苏患者容量状态进行管理；对比超声管理下与常规治疗使用血压及CVP进行容量管理的晚期目标导向性液体管理患者临床情况及预后。

5.1研究指标

一、常规组与超声组均监测的指标：

1、ICU日常监测指标：

血压、中心静脉压、液体平衡、全身水肿情况；

2、ICU常日化验结果：

BNP、乳酸、血清肌酐、总胆红素、肝脏酶学指标；

二、超声组监测指标：

1、使用床边超声监测：

肺B线、心脏左心室舒张末期直径、下腔静脉直径、肾血管阻力指数。

6.0研究计划

6.1研究人群的选择

本研究为单中心﹑前瞻性临床观察性研究。

研究预计收入40名休克或者术后需要或者已经开始进行液体复苏的ICU患者，对这些患者每日进行两次超声测量，并记录相关临床监测及化验结果。

研究的进行对临床治疗决策不造成任何影响，超声监测使用SonoSite便携式超声机M-Turbo&SSeries。

为了保护受试者的隐私，在CRF中只记录受试者的出生年份，不记录出生日期，并仅记录姓名首字母缩写。

患者在入选本研究前，必须授权同意并愿意使用和/或透露个人和/或其健康的数据。

6.1.1入选标准

1.术后或休克患者（休克须满足以下至少一项条件）：

a）HR>90次/分

b）SBP<90mmHg或MAP<65mmHg；SBP、MAP下降超过40mmHg；需要正性肌力药物或血管活性药物维持血压

c）乳酸>2mmol/L

d）尿量<0.5ml/kg.h

e）SvO2<65%或ScvO2<70%

f）手术中液体正平衡超过2000ml

3.年龄大于18岁

6.1.2排除标准

a）肺动脉高压

b）肺纤维化疾病

c）重症肺炎

d）心脏及下腔静脉畸形

e）肾脏器质性病变

f）无法获得良好超声图像者

g）妊娠

6.1.3退出/提前停止研究

如果患者在完成研究方案指定的评估前停止研究，则被视为退出/提前停止研究。

患者可以因以下任何原因退出/提前停止研究：

▪ICU治疗期间未能进行液体清除治疗

▪自愿退出研究（患者要求）

▪研究者决定

▪其它

此时应进行患者的最后评估，并应在病例报告表的适当页上对提前停止研究给予记录。

6.2受试者招募人数

本临床观察研究预计入选40名患者。

6.3研究的执行

本研究为一项单中心前瞻性临床观察研究。

6.3.1入选

在开始研究前，研究者清楚、口语化地向该患者或其授权人解释研究的情况及其潜在风险和益处，患者或其授权人和研究者在知情同意书上签名和注明日期。

患者或其授权人只有在签署了知情同意书后才能进入筛选并继而参加本研究。

签署书面知情同意书的患者后需要接受评估，判断患者是否符合研究条件：

1）患者的人口学资料和病史；

2）生命体征；

3）手术记录或转入前病例资料。

患者在签署知情同意书前5日内已完成的评估，可被接受作为入选评估结果。

6.3.2数据结果

每次超声监测及记录指标（见下表）

试验流程表

基线情况

液体复苏后

D1天

D2天

D3天

D4天

D5天

D6天

D7天

D8天

D9天

D10天

APACHEII

√

B线总数

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

EVLW

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

ITBV

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

GEDV

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

IVC直径

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

左室舒张末内径

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

肾血管阻力指数（RI）

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

尿量

-

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

每日液体平衡

-

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

Pro-BNP

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

乳酸（Lac）

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

预后指标

转出ICU后2周心衰发生率

呼吸机使用时间

ICU停留时间

28天病死率

7.0伦理学和质量

本研究开始前将事先获得伦理委员会批准。

在入选患者之前一定要获得其授权同意使用和/或透露个人和/或健康数据。

为了保护病人的隐私，病人的年龄会记录在CRF上而不记录病人的出生年月，姓名首字母缩写将会记录在CRF上。

从各研究中心收集的病例报告表数据的一致性将被检查，对不一致的数据发数据疑问表，需要医生来澄清。

8.0数据管理

研究者需根据研究方案要求把收集的数据填入病例报告表。

研究结束时，研究者将向数据管理中心递交所有本研究入选的病人的病例报告表，这些病例报告表应是完整的并署名的。

9.0统计分析

收集数据后采用统计软件SPSS19.0，计数资料如腹泻发生情况采用χ2检验，计量资料，如实验室检查测量值采用统计学重复测量资料的方差分析。

设定相应P值比较试验组和对照组的差异。

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