药剂学课件3.ppt

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第十章灭菌制剂和无菌制剂第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂：

不得检出活菌非规定无菌制剂（限菌制剂）：

限定染菌的种类与数量灭菌制剂无菌制剂第一节概述规定无菌制剂注射剂眼用制剂植入型制剂局部用外用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片，植入棒溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂等止血海棉、骨蜡定义灭菌制剂灭菌制剂：

系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物（繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。

无菌制剂无菌制剂：

系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物（繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。

二、质量要求1无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。

2无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。

3可见异物和不溶性微粒（澄明度）注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。

鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。

4安全性具有良好的生物相容性，对组织基本无刺激性，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。

5渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。

供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。

6pHpH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在pH49的范围内。

7稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。

8降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。

第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论注射用水热原渗透压调节灭菌和无菌操作技术空气净化技术制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水纯化水纯化水纯化水用饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法用饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水注射用水注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。

注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

注射用水注射用水注射用水的质量要求注射用水的质量要求在中国药典中有严格规定。

q除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。

qpH为5.07.0,氨含量不超过0.00002%.q还必须通过热原检查。

q制备后12h内使用。

热原q热原（Pyrogens）是微生物的代谢产物。

大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。

真菌甚至病毒也能产生热原。

q含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。

热原的组成q热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。

q内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖（lipopolysaccharide）是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

q热原的分子量一般为10105左右。

热原的性质q1耐热性一般说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在180200干热2小时，250干热45分钟或650干热1分钟可使热原彻底破坏。

q2过滤性热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。

即使微孔滤膜，也不能截留。

q3吸附性多孔性活性炭可吸附热原；q4水溶性热原能溶于水；q5不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；q6其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。

热原的除去方法q1高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250加热30分钟以上，可以破坏热原；q2酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；q3吸附法常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。

常用量为0.1%0.5%。

q4蒸馏法在蒸发室的上部设有隔沫装置，分离雾滴和上升的蒸汽，或采用旋风分离法进行水汽分离；q5离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；q6凝胶过滤法国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水；q7反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原，这是近几年发展起来有实用价值的新方法。

q8超滤法用3-15nm的超滤膜也能除去热原。

渗透压调节技术等渗溶液（isoosmoticsolution）：

与血浆渗透压相等的溶液。

等张溶液（isototlicsolution）：

渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。

调节渗透压的方法冰点降低数据法冰点降低数据法氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法W=0.52-ab氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

W=0.9E*WExe欲配制以下处方的溶液1000ml，分别采用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算所需要的氯化钠的量。

1%溶液冰点下降值氯化钠等渗当量硼酸氯化钾氯化钠注射用水0.67g0.33gq.s.100ml0.280.440.470.78灭菌与无菌操作技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法

（一）物理灭菌技术

（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。

1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法热力灭菌法1.干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。

包括：

火焰灭菌法干热空气灭菌法火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。

该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。

不适合药品的灭菌。

干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。

灭菌温度和时间：

160170灭菌120min；170180灭菌60min；250以上灭菌45min该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。

塑料及大部分药品的灭菌。

2.湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。

包括：

热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素11、微生物的种类和数量、微生物的种类和数量耐热、压次序：

芽孢繁殖体衰老体微生物数量灭菌时间22、蒸气性质、蒸气性质影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素3、灭菌温度和灭菌时间灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。

原则：

在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。

影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素4、其他介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高热压灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。

能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。

湿热灭菌法湿热灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。

灭菌时间通常为3060min。

该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。

但不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠的灭菌法。

湿热灭菌法湿热灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。

煮沸时间通常为3060min。

该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。

必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。

湿热灭菌法湿热灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。

该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。

缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。

湿热灭菌法湿热灭菌法3.3.过滤灭菌法过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。

该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。

该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。

对灭菌用过滤器应有较高要求，常用的除菌过滤器：

0.22m的微孔滤膜器。

4.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。

包括：

（1）紫外线灭菌法

（2）微波灭菌法（3）辐射灭菌法

（1）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。

用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强灭菌力的波长为254nm。

该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。

不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。

射线灭菌法射线灭菌法

（2）微波灭菌法采用微波照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。

该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。

特点：

微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。

射线灭菌法射线灭菌法（3）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法。

本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。

射线灭菌法射线灭菌法（3）辐射灭菌法优点：

优点：

不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。

缺点：

缺点：

设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。

射线灭菌法射线灭菌法

（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。

杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。

分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。

杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。

（二）化学灭菌法气体灭菌法气体灭菌法该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。

常用的气态杀菌剂：

环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。

药液灭菌法药液灭菌法该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。

常用的消毒液有：

75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。

（三）无菌操作法（三）无菌操作法系指在无菌控制条件下制备无菌制剂的操作方法。

该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌和无菌无菌操作操作两个环节。

1.无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。

常用甲醛溶液加热熏蒸法。

气体发生装置（蒸气加热夹层锅）液态甲醛甲醛蒸气鼓风机无菌室关闭熏蒸122