结核病化学疗法.ppt

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结核病化学疗法结核病化学疗法北京结核病控制研究所北京结核病控制研究所罗罗萍萍2016.11.92016.11.9p肺结核的流行病学特点肺结核的流行病学特点高患病率高患病率20102010年第五次流调：

年第五次流调：

1515岁及以上人群肺结核的患病率岁及以上人群肺结核的患病率459/10459/10万，传染性肺结万，传染性肺结核患病率核患病率66/1066/10万。

万。

20102010年，新发涂阳肺结核患者年，新发涂阳肺结核患者429899429899人，新发涂阴肺结核患者人，新发涂阴肺结核患者430580430580人。

人。

DOTSDOTS覆盖率覆盖率100%100%2001-20102001-2010年，全国共发现和治疗肺结核患者年，全国共发现和治疗肺结核患者828828万例。

其中，传染性肺结核万例。

其中，传染性肺结核患者患者450450万例。

万例。

耐药结核病高负担国家之一耐药结核病高负担国家之一20082008年耐药结核病基线调查：

总耐药率年耐药结核病基线调查：

总耐药率37.8%37.8%，耐多药率，耐多药率8.3%8.3%，广泛耐多药率，广泛耐多药率0.68%0.68%。

一、一、抗结核药物和化疗理论抗结核药物和化疗理论二、简介肺结核治疗方案二、简介肺结核治疗方案三、简介不良反应监测三、简介不良反应监测目的：

清除细菌，修复病灶手段：

自身免疫化学治疗手术治疗一、抗结核药物和化疗理论自身免疫BCG：

免疫调节剂：

中药调理：

化学治疗1944年：

链霉素1952年：

异烟肼1965年：

利福平现代短程化疗理论指导下初治肺结核的治愈率可达到95%具有里程碑意义的改进抗结核病治疗的机遇1950201219521952第一代方案:

链霉素对氨基水杨酸异烟肼1963发现利福平（RIF）1970BMRC试验加入利福平1974BMRC试验加入利福平和吡嗪酰胺2005将莫西沙星替换到方案中的临床试验197019601954发现吡嗪酰胺（PZA），肝毒性Rx持续12-24个月Rx缩短至9个月Rx缩短至6个月Rx目标:

3-4个月标准治疗标准治疗22个月个月：

利福平，异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇+44个月个月：

利福平，异烟肼1960年代的标准方案基于1952年的药物1980化学治疗原则早期：

联合：

规律：

适量：

全程：

细菌学基础Mitchson的菌群学说宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A、B、C、D四群。

A群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨噬细胞以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强C菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳D菌群为完全休眠菌。

不同药物作用于结核分枝杆菌代谢的不同环节阻碍细胞壁的合成：

异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成：

氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药阻碍核糖核酸的合成：

利福平、乙胺丁醇干扰菌体代谢：

影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：

异烟肼（INH）、链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）阻碍叶酸合成：

对氨基水杨酸钠（PAS）妨碍糖和脂肪的代谢：

EMB基本化疗药物作用特点：

异烟肼异烟肼（Isoniazid，INH，H）药理作用及作用机制对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药。

对其他细菌、病毒无作用。

对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.020.05ug/ml，可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。

异烟肼分子量小，口服后几乎完全吸收。

生物利用度达90%，口服300mg的剂量，1小时2小时达高峰浓度，1小时4小时血浓度0.6ug/ml3.4ug/ml，基本化疗药物作用特点：

利福平利福平（Rifampicin，RFP，R）药理作用及作用机制对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39ug/ml1.56ug/ml。

最低杀菌浓度（MBC）0.78ug/ml3.125ug/ml，血浓度比MIC高75倍，对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。

作用机制：

利福平与细菌的RNA聚合酶亚基结合，干扰信息核糖核酸（mRNA）的合成，进而阻碍其DNA的合成，抑制结核分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。

基本化疗药物作用特点：

吡嗪酰胺吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA，Z）药理作用及作用机制对其他非结核分枝杆菌不敏感。

其抗菌的作用受环境因素的限制，在酸性环境中有较强的杀菌作用，在pH5.5时杀菌作用最强，对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物。

吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度12.5ug/ml，达50ug/ml时可杀灭结核分枝杆菌。

血药浓度2小时达高峰浓度45ug/ml，15小时仍维持在10ug/ml。

广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障,5小时后脑脊液的浓度与血药浓度相近，半衰期6小时。

口服后吸收迅速，经肾排出，尿中浓度较高，仅4%为原型，约30%转化为吡嗪酸随尿排出。

基本化疗药物作用特点：

乙胺丁醇药理作用及作用机制右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑制作用。

最低抑菌浓度（MIC）5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2时最高，口服乙胺丁醇750mg，2小时达高峰血浓度5ug/ml，有效浓度保持20小时，24小时后血中浓度仅存留10%左右，半衰期4小时。

不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的15%40%，可达到足够治疗的浓度基本化疗药物作用特点：

链霉素药理作用及作用机制因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。

其作用机制为阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌死亡。

肌注后2小时达血液高峰浓度20ug/ml40ug/ml，约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的30倍。

有效血浓度5ug/ml10ug/ml可维持12小时，并可渗入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，关节腔等体液中，但难以透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。

链霉素易透过胎盘进入胎儿循环；50%60%于24小时内由尿中排出，1%经肝，胆排出体外，肾功能正常时体内无蓄积，当肾功能减退时排出量大为减少，仅达2%左右。

在体内的半衰期为2.4小时2.7小时。

二、简介肺结核治疗方案初治肺结核化疗复治肺结核化疗耐药肺结核化疗17在开始化疗之前，结防机构/定点医院的医务人员必须与患者签订“北京市肺结核患者知情同意书”,让患者了解治疗过程中可能存在的问题及有关注意事项。

知情同意知情同意18肺结核患者以不住院化疗为主，当患者存在住院指征时，可将其转往定点医疗机构进行进一步治疗。

肺结核患者住院指征包括：

（1）存在较重合并症或并发症者；

（2）出现较重不良反应，需要住院进一步处理者；（3）需要有创操作（如活检）或手术者；（4）合并症诊断不明确，需要住院继续诊疗者；（5）其他情况需要住院者。

在患者经过治疗，符合出院条件时，定点医疗机构应及时将患者转回原登记结防机构进行后续治疗管理。

治疗方式治疗方式初治肺结核化疗从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者；正进行标准化疗方案规律用药而未满疗程的患者（登记分类以治疗开始时为准）；不规则化疗未满1个月的患者。

治疗方案标准短程化疗方案：

2HRZ（E或S）/4HRHRZ联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌可以有效阻止耐药的发生防止复发增强对标准化疗方案的信心关于耐药：

2008年我国耐药基线调查显示我国MDR-TB占8.32%认真总结化疗失败或无效的原因：

自身因素（糖尿病、治疗依从性、休养、免疫状态），病灶因素（支气管结核、病变性质、混合感染）舍弃一线药物治疗的遗憾：

安全性、有效性化学治疗的挑战耐药治疗时间长，依从性差细菌的生物学特性：

持留状态：

oncetuberculosis,alwaystuberculosis固定剂量复合剂（FDC）FDCFixedDoseCombination固定剂量复合剂成分：

每片药中含有固定剂量的两种以上药物及赋形剂INH+RFPINH+RFP+PZA,INH+RFP+PZA+EMB,为什么要用FDC?

1994年WHO和IUATLD（国际防痨和肺部疾病联合会）推荐用于结核病防治。

1减少服药体积，提高依从性2简化处方，便于督导服药3规范治疗，避免耐药的产生复治肺结核的化疗复治肺结核的化疗复治患者及国家规划方案因结核病不合理或不规律用抗结核药物治疗1个月的患者；初治失败和复发患者。

2-3HRZES/5-6HRE复治患者的复杂性未完成初治方案：

耐药？

初治失败：

耐药+复发：

早期复发，耐药+多次失败，慢性排菌：

耐药+治疗方案的选择前三类建议立即开始规划方案，有条件者同时做DST；2月强化期结束后涂阳，延长强化期，DST慢性排菌患者强力建议行DST，依据结果制定化疗方案有强力证据证明有耐药可能时，选用耐药方案耐药结核病的治疗耐药结核病的治疗方案设计原则建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验结果至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物每日用药根据体重计算药量注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少18个月治疗全程应用PZA全程使用DOTs，并监测及积极处理不良反应抗结核药物分组抗结核药物分组一线口服一线口服抗结核药物抗结核药物HRZE注射用抗结核药物注射用抗结核药物SMKMAMKCM氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物OFX氧氟沙星氧氟沙星LFX左氧氟沙左氧氟沙星星MFX莫西沙星莫西沙星二线口服抗结核药物二线口服抗结核药物疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物PAS对氨水杨对氨水杨酸钠酸钠CS环丝氨酸环丝氨酸Eto乙硫异烟乙硫异烟胺胺/Pto丙硫异丙硫异烟胺烟胺未被推荐为常规用药未被推荐为常规用药（氨苄青霉素氨苄青霉素/克拉维酸克拉维酸,氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素）、利奈唑胺、亚胺培、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼南，大剂量异烟肼目前基本方案6ZEAmVPto（PAS）/18ZEAmVPto（PAS）必要时选用第五组药物：

克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、氯法齐明、利奈唑胺、大剂量异烟肼羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂结核药物1）抗结核活性仅有抑菌作用。

2）与EMB,OFLX联合应用时，能增强它们的杀菌作用大环内酯类：

（克拉霉素，阿奇霉素，红霉素）克拉霉素（甲红霉素），阿奇霉素最为优秀，与EMB,RFB,AMK,CFLX有协同作用，联合应用获较好疗效但不能透过血脑屏障、经肾脏排泄。

毒性低，（胃肠反应食欲恶心呕吐、腹泻，长期大剂量时明显，耳鸣，头痛，转氨酶少见菌群失调。

但与特非那定合用可引起心律紊乱）。

治愈-涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末。

完成疗程-涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。

结核死亡-活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。

非结核死亡-结核病患者因结核病以外的原因死亡。

失败-涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。

丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。

治疗效果（转归）判断治疗效果（转归）判断p耐多药肺结核耐多药肺结核治愈治愈-符合下列条件之一者符合下列条件之一者患者完成了疗程，在疗程的后患者完成了疗程，在疗程的后1212个月，至少个月，至少55次连续痰培养阴性，每次间隔至次连续痰培养阴性，每次间隔至少少3030天；天；患者完成了疗程，在疗程的后患者完成了疗程，在疗程的后1212个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续养结果之后