β-内酰胺类抗生素(ZHT).ppt

β-内酰胺类抗生素(ZHT).ppt

《β-内酰胺类抗生素(ZHT).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《β-内酰胺类抗生素(ZHT).ppt（64页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

11-内酰胺类抗生素-lactamantibiotics-lactamantibiotics南华大学药学与生物科学学院药理学教研室南华大学药学与生物科学学院药理学教研室张海涛张海涛Email:

22英国科学家弗莱明英国科学家弗莱明中国第一支青霉素中国第一支青霉素33青霉素酶or酸酰胺酶CephalosporinCephalosporinPenicillinPenicillin稳定性稳定性抗菌谱抗菌谱6-6-氨基青酶烷酸（氨基青酶烷酸（6-6-APAAPA）7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA）化化学学结结构构-内酰胺环基团内酰胺环基团44第一节分类、抗菌机制及耐药机制一、分类一、分类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类其他其他-内酰胺类：

内酰胺类：

碳青霉烯类、头霉素类、单环碳青霉烯类、头霉素类、单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制药：

棒酸、舒巴坦内酰胺酶抑制药：

棒酸、舒巴坦-内酰胺类抗生素的复方制剂内酰胺类抗生素的复方制剂55二、作用机制二、作用机制1.1.作用于作用于PBPsPBPs，抑制细菌细胞壁合成，抑制细菌细胞壁合成-内酰胺类与天然D-丙氨酸的结构相类似与菌体内受体青霉素结合蛋白（PBPs）共价结合，抑制转肽酶阻止肽聚糖（粘肽）合成，细胞壁缺损大量水分涌进细菌体内，细菌肿胀、破裂、死亡PBPsPBPs：

转肽酶，转糖基酶，羧：

转肽酶，转糖基酶，羧肽酶活性，与细菌胞壁合肽酶活性，与细菌胞壁合成和细胞分裂有关成和细胞分裂有关66二、作用机制二、作用机制772.促发自溶酶活性，使细菌溶解葡萄球菌葡萄球菌给药后的葡萄球菌给药后的葡萄球菌二、作用机制二、作用机制88产生水解生水解酶：

水解：

水解-内内酰胺胺环；200200余种；余种；BJMBJM酶与与药物牢固物牢固结合：

合：

药物不能到靶位；陷阱机制物不能到靶位；陷阱机制靶位靶位PBPsPBPs结构改构改变菌膜通透性改菌膜通透性改变：

通道孔蛋白：

通道孔蛋白结构改构改变增增强药物外排物外排自溶自溶酶缺少：

金黄色葡萄球菌耐缺少：

金黄色葡萄球菌耐药三、三、耐耐药机制机制99产生水解酶产生水解酶（最常见的机制最常见的机制）金葡菌、大肠杆菌金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素酶青霉素青霉素绿脓杆菌绿脓杆菌-内酰胺酶内酰胺酶头孢菌素菌素-内酰胺酶特性内酰胺酶特性l金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的-内酰胺内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素l铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性范内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素l碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的属的-内酰胺酶水解内酰胺酶水解三、三、耐耐药机制机制1010酶与药物牢固结合酶与药物牢固结合陷阱机制陷阱机制/牵制机制牵制机制+结合合形成形成屏障作用屏障作用药物滞留膜外药物滞留膜外不能与不能与PBPs结合结合-内酰胺酶内酰胺酶广谱青霉素广谱青霉素22、33代头孢菌素代头孢菌素1111PBP的质：

甲氧西林耐药金葡菌的质：

甲氧西林耐药金葡菌PBP2高度耐药高度耐药PBP的量：

增加的量：

增加低、中度耐药低、中度耐药PBPs的特性的特性l不同的菌株，不同的菌株，PBPs结构不同导致对药物的亲和力不同结构不同导致对药物的亲和力不同l耐药菌株是通过产生新的耐药菌株是通过产生新的PBPs，改变对药物的亲和力，改变对药物的亲和力l-内酰胺类低亲和力的内酰胺类低亲和力的PBPs通过不同菌株通过不同菌株PBP基因间的基因间的同源重组而获得同源重组而获得靶位结构改变靶位结构改变1212菌膜通透性改变菌膜通透性改变-内酰胺类内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体外膜孔道蛋白进入菌体大大肠肠杆杆菌菌OmpF丢失丢失耐药耐药增强药物外排增强药物外排药物不能在作用部位达到有效浓度药物不能在作用部位达到有效浓度孔道蛋白数量和质量的改变孔道蛋白数量和质量的改变主动流出加强主动流出加强缺少自溶酶缺少自溶酶如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药胞膜上存在主动外排系统胞膜上存在主动外排系统三、三、耐耐药机制机制1313青霉素类药物青霉素类药物半合成半合成青霉素青霉素耐酶青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类天然青霉素天然青霉素（窄谱）（窄谱）抗抗G-杆菌青霉素类杆菌青霉素类为为6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）的衍生物，母核中的的衍生物，母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。

异的人工半合成青霉素。

从青霉菌的培养液中提取，即生物从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有合成，有F、G、K、X及双氢及双氢F等等成分，其中以成分，其中以青霉素青霉素G性质稳定，性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床抗菌作用强，产量高，用于临床.第二节第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素（PenicillinAntibioticsPenicillinAntibiotics）耐酸青霉素类耐酸青霉素类1414青霉素青霉素G（penicillinG；苄青霉素，苄青霉素，benzylpenicillin）性质：

性质：

在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。

在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。

水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点特点：

不耐酸、不耐酶、窄谱；不耐酸、不耐酶、窄谱；对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。

对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。

注意注意：

只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的细菌细胞壁。

细菌细胞壁。

一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类1515青霉素钠加入5葡萄糖注射液中静滴青霉素在接近中性溶液中较稳定，酸性或碱性增强均可加速其分解，降低治疗效果。

而5葡萄糖液呈酸性，可破坏青霉素的活性使效价降低，甚至产生沉淀。

宜适用生理盐水做青霉素的溶媒1616吸收：

吸收：

不耐酸，口服吸收少，需不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴肌注或静滴分布：

分布：

主要分布于主要分布于细胞外液细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度消除：

消除：

不被代谢，几乎全部以不被代谢，几乎全部以原形原形从肾脏排泄，从肾脏排泄，90%经经肾小管分泌，受丙磺舒影响肾小管分泌，受丙磺舒影响；t1/2=0.51.0h。

如何延长青霉素如何延长青霉素G的作用时间？

的作用时间？

长效制剂：

缓慢吸收，作用持久长效制剂：

缓慢吸收，作用持久普鲁卡因青霉素：

普鲁卡因青霉素：

40万万U，维持，维持24h；苄星青霉素，苄星青霉素，120万万U，维持，维持15天天【体内过程体内过程】1717（三菌一体一线）（三菌一体一线）窄窄谱抗生素抗生素1.G+球菌：

球菌：

溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）和厌氧阳性球菌等（除金葡菌以外）和厌氧阳性球菌等2.G+杆菌：

杆菌：

白喉棒状杆菌、破伤风、炭疽芽胞杆菌、厌氧白喉棒状杆菌、破伤风、炭疽芽胞杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌肉毒梭菌等菌、乳酸杆菌肉毒梭菌等3.G-球菌：

球菌：

脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等菌等4.螺旋体：

螺旋体：

梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体、回梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体、回归热螺旋体等归热螺旋体等5.放放线菌菌【抗菌作用抗菌作用】1818抗菌作用特点抗菌作用特点1.1.繁殖期细菌作用强，静止期细菌作用弱；繁殖期细菌作用强，静止期细菌作用弱；2.2.G+G+菌作用强，菌作用强，G-G-杆菌作用弱杆菌作用弱;?

3.3.人和动物毒性小，真菌，原虫，立克次体，病毒无效人和动物毒性小，真菌，原虫，立克次体，病毒无效4.4.不与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用不与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用5.5.缺点：

不耐酸、不耐酶，耐药现象普遍，抗菌谱窄；缺点：

不耐酸、不耐酶，耐药现象普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克可引起过敏反应甚至过敏性休克19191.溶血性溶血性链球菌球菌引起的咽炎、引起的咽炎、猩红热、扁桃体炎、丹毒、猩红热、扁桃体炎、丹毒、猩红热、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症;草草绿色色链球菌球菌引起引起的心内膜炎；的心内膜炎；2.肺炎球菌肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3.G+杆菌杆菌感染如白喉、破伤风、炭疽病，但应加用相应抗感染如白喉、破伤风、炭疽病，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；毒血清以中和外毒素；4.G-球菌：

球菌：

脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；淋球菌引起的淋病；5.螺旋体螺旋体感染：

出血热、钩端螺旋体病、梅毒、回归热感染：

出血热、钩端螺旋体病、梅毒、回归热;6.放放线菌菌病病敏感菌所致疾病首选敏感菌所致疾病首选【临床应用临床应用】2020不良反应1.变态反应（过敏反应）最常见，机体被抗原物质致敏后，再次受同一抗原物最常见，机体被抗原物质致敏后，再次受同一抗原物质刺激所产生的一种异常或病理性免疫反应质刺激所产生的一种异常或病理性免疫反应2121l青霉素过敏反应发生率较高（青霉素过敏反应发生率较高（0.4-1.5/0.4-1.5/万）。

闪电式万）。

闪电式发生，须立即解救发生，须立即解救l对青霉素过敏者无论任何途径、任何剂量、任何制剂对青霉素过敏者无论任何途径、任何剂量、任何制剂均可发生过敏反应。

不分年龄，性别。

均可发生过敏反应。

不分年龄，性别。

l表现有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血表现有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。

各种类型的变态反应均可发生及粒细胞减少。

各种类型的变态反应均可发生型变态反应：

型变态反应：

过敏性休克过敏性休克型变态反应：

血清病样反应型变态反应：

血清病样反应型变态反应：

药疹、接触性皮炎、哮喘型变态反应：

药疹、接触性皮炎、哮喘不良反应2222型变态反应的机理当抗原或者说过敏原刺激机体以后，在某些个体体内产生特异当抗原或者说过敏原刺激机体以后，在某些个体体内产生特异性抗体性抗体IgE；IgE具有亲细胞的特性，可以和机体的肥大细胞、嗜碱性粒细具有亲细胞的特性，可以和机体的肥大细胞、嗜碱性粒细胞特异性结合，形成一个复合物。

这也就是过敏性形成的过程，或胞特异性结合，形成一个复合物。

这也就是过敏性形成的过程，或者说呈致敏状态。

者说呈致敏状态。

当相同的过敏原再次侵入机体时，过敏原就可以和肥大细胞、当相同的过敏原再次侵入机体时，过敏原就可以和肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面上的嗜碱性粒细胞表面上的IgE抗体结合，形成的抗原抗体复合物可以抗体结合，形成的抗原抗体复合物可以刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放一系列的血管活性物质，刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放一系列的血管活性物质，如组织胺等。

如组织胺等。

这些活性物质可以引起机体支气管的收缩、毛细血管的扩张、这些活性物质可以引起机体支气管的收缩、毛细血管的扩张、毛细血管的通透性增加等等，病人就会出现一系列的临床表现。

毛细血管