I期临床人体耐受性试验的设计与统计.ppt

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新药新药II期临床人体耐受性试验期临床人体耐受性试验郑青山郑青山孙瑞元孙瑞元241001241001安徽省药物临床评价中心安徽省药物临床评价中心0553-57383500553-5738350Email:

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/www.DrugCwww.DrugC需做耐受性试验的药物类别需做耐受性试验的药物类别化学药化学药注册分类注册分类11和和22的新药的新药中药、天然药中药、天然药注册分类注册分类1-71-7的新药的新药国内外均未上市国内外均未上市经提取工艺经提取工艺含毒性药味含毒性药味试验程序试验程序研究方案设计，记录表编制，研究方案设计，记录表编制，SOPSOP制定制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训，研究人员培训，II期病房的准备期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验单次耐受性试验累积性耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析数据录入与统计分析总结报告总结报告研究背景和目的研究背景和目的研究背景研究背景药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号全性文献，临床试验批件号研究目的研究目的耐受性本质属安全性试验耐受性本质属安全性试验为为IIII期临床提供剂量参考期临床提供剂量参考不是有效性，但鼓励无创测定药效不是有效性，但鼓励无创测定药效鼓励进行鼓励进行PD-PKPD-PK研究研究重视申办者意见：

偏重有效性，还是安全性重视申办者意见：

偏重有效性，还是安全性纳入标准纳入标准健康志愿者（必要时为轻型患者）健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在年龄在18185050岁，男女各半（男科和妇科岁，男女各半（男科和妇科用药除外）用药除外）体重在标准体重的体重在标准体重的10%10%范围范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试知情同意，志愿受试标准体重查对表标准体重查对表身高身高cm标准体重标准体重kg体重范围体重范围（10%）16056.050.4-61.616257.551.763.116458.852.964.716660.254.266.216861.655.467.817063.056.769.317266.458.070.817465.859.272.417667.260.573.917868.661.775.518070.063.077.0标准体重标准体重kg=0.7（身高身高cm-80）也可按体重指数也可按体重指数BMI，即，即BMI=体重体重kg/（身高身高m）2，在在20-27间间排除标准排除标准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）情况而定）有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质过敏体质（两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉）患有可使依从性降低的疾病（如患有可使依从性降低的疾病（如EDED患者参患者参加西地那非类药物试验）加西地那非类药物试验）终止试验标准终止试验标准l剂量递增过程中出现严重不良反应（影响剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）正常工作，学习，生活等）l半数受试者（如半数受试者（如3/63/6，4/84/8）出现轻度不良）出现轻度不良反应反应l抗癌药半数（如抗癌药半数（如3/63/6，4/84/8）出现较重的不）出现较重的不良反应良反应l在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验亦应终止试验受试者退出标准受试者退出标准受试者依从性差，不能按时按量用药受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，向主管受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者医生提出退出者失访失访剔除标准剔除标准不符合纳入标准者不符合纳入标准者符合排除标准者符合排除标准者未药用者未药用者无任何记录者无任何记录者单次给药耐受性试验设计单次给药耐受性试验设计总数总数20-4020-40人，每人每天只用人，每人每天只用11个剂量个剂量确定起始剂量和最大剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内，预设在起始和最大剂量范围内，预设6-86-8个剂量组个剂量组试验从低剂量组开始，用试验从低剂量组开始，用2-42-4人，接近预计的治疗量人，接近预计的治疗量后，每组后，每组6-86-8人人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在有时单次给药量可在11日内分次给予（如滴鼻液无法大日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）量用药，服药体积过大等）单次给药试验起始剂量估计单次给药试验起始剂量估计有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量，取其起始量1/21/2作为起始剂量作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量Blachwell法：

法：

敏感动物敏感动物LD50的的1/600或最低有毒量的或最低有毒量的1/60改良改良Blachwell法法（考虑安全性考虑安全性）：

两种动物急毒试验两种动物急毒试验LD50的的1/600及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量Dollry法法（考虑有效性）：

考虑有效性）：

最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良改良Fibonacci法法（起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药）：

小鼠急毒小鼠急毒LD10的的1/100或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30单次给药最大剂量的估计单次给药最大剂量的估计同一药、同类药，或结构相近的药物的单次同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的1/101/10动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/21/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性注意可操作性单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案（爬坡试验）爬坡试验）

（1）

（1）费氏递增法费氏递增法（改良改良FibonacciFibonacci法法）:

）:

开始递增快开始递增快,以后按以后按+1/3+1/3递增递增,即即+100%,+67%,+50%,+30%+35%,+100%,+67%,+50%,+30%+35%,以后均按以后均按+1/3+1/3递增递增II期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案-试验次数试验次数123456789101112123456789101112费氏递增费氏递增123.356.79121621283850123.356.791216212838501/11/1递增递增124816326412812481632641281/21/2递增递增11.52.23.457.611172638588711.52.23.457.61117263858871/31/3递增递增11.31.82.43.245.67.51013182411.31.82.43.245.67.510131824-

（2）

（2）定比递增法定比递增法+1/1+1/1危险危险,+1/3,+1/3太慢太慢,+1/2,+1/2也少用也少用举例：

某药口服临床前药效及毒性结果例：

某药口服临床前药效及毒性结果小鼠急性小鼠急性LD50LD503000mg/kg,3000mg/kg,LD10LD101900mg/kg1900mg/kg最小有效量最小有效量MEDMED200mg/kg200mg/kg大鼠急性大鼠急性LD50LD501000mg/kg1000mg/kg最小有效量最小有效量MEDMED100mg/kg100mg/kg长毒的最低有毒量长毒的最低有毒量360mg/kg360mg/kg家犬长毒试验中的最低有毒量家犬长毒试验中的最低有毒量180mg/kg180mg/kg长毒的最大耐受量长毒的最大耐受量60mg/kg60mg/kg同类药物，人体治疗量同类药物，人体治疗量10mg/kg10mg/kg600mg600mg续前例：

起始剂量估算（续前例：

起始剂量估算（mg/kgmg/kg）mg/kgmg/kgBlachBlachwellwellDolleryDolleryFibonacciFibonacciLD50LD50长毒有毒量长毒有毒量最小有效量最小有效量最低有毒量最低有毒量小鼠小鼠3000/6003000/600200/100200/1001900/1001900/1005.05.02.02.01919大鼠大鼠1000/600360/601000/600360/60100/100100/1001.71.76.0=1.06.0=1.0家犬家犬180/60180/40180/60180/403.03.04.54.5人体人体10/1010/101.01.0取最小值取最小值1.71.71.0-2.01.0-2.04.5-194.5-19起始量以起始量以BlachBlachwellwell法定为法定为1.7mg/kg（96-1021.7mg/kg（96-102mg/mg/人人）续举例：

最大剂量估算续举例：

最大剂量估算（mg/kg）（mg/kg）mg/kgmg/kg最低中毒量最低中毒量最大耐受量最大耐受量临床有效量临床有效量1/101/101/5-1/21/5-1/2家犬家犬MTD180/10MTD180/10181860/560/51212人体人体MEDMED1010取最取最大大值值181812101210最大剂量定为最大剂量定为18mg/kg（1000mg/18mg/kg（1000mg/人人）比起始量比起始量1.7mg.kg1.7mg.kg大大1010倍倍,故递增故递增6-76-7次即可次即可续前例：

试验安排（爬坡试验）续前例：

试验安排（爬坡试验）起始量起始量第第11次次第第22次次第第33次次第第44次次第第55次次第第66次次第第77次次100mg100200330500670900100mg10020033050067090012001200递增返回法递增返回法22人人22人人22人人22人人22人人22人人/第一轮第一轮（轻轻11