药物化学(第七版)第十四章.ppt

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第十四章第十四章药物代谢反应药物代谢反应drugmetabolismdrugmetabolism人民卫生出版社人民卫生出版社药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4第一节第一节概述概述introductionintroductiono药物代谢药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。

出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。

o当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。

泄和代谢。

o药物的代谢通常分为两相：

药物的代谢通常分为两相：

第第相（相（phasephase）生物转化）生物转化和和第第相（相（phasephase）生物转）生物转化化。

o第第相主要是官能团化反应，相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

基、巯基和氨基等。

o第第相又称为结合反应，相又称为结合反应，将第将第相中药物产生的极性相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

于水和易排出体外的结合物。

第二节第二节药物代谢的酶药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolismenzymesfordrugmetabolismo第第相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。

有的官能团的过程。

o参与药物体内参与药物体内相生物转化的酶类主要是氧化相生物转化的酶类主要是氧化-还原还原酶和水解酶。

酶和水解酶。

药物代谢的酶药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism酶的分类酶的分类一、细胞色素细胞色素PP450450酶系酶系（cytochromePcytochromeP450450enzymesystemenzymesystem）o细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。

去毒性中起到非常重要的作用。

oCYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（蛋白偶联单加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。

需辅酶）。

需辅酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。

子、脱氢反应和氧化反应）。

oCYPCYP450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

的分子中引入氧。

不同的不同的CYPCYP酶酶作用作用药物的代谢药物的代谢CYP1A1CYP1A1多核芳烃的烃基化多核芳烃的烃基化雌二醇的雌二醇的C-2C-2和和C-4-C-4-羟基化羟基化CYP1A2CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的咖啡因的脱甲基化，安替比林的NN-脱甲脱甲基化基化CYP2A6CYP2A6香豆素羟化酶香豆素羟化酶香豆素的香豆素的7-7-羟基化，萘普生、他克林、羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁古丁CYP2CCYP2C是最复杂的一个家族，主要有是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8CYP2C8、CYP2C9CYP2C9和和CYP2C19CYP2C19等。

与等。

与25%25%用于临床的重用于临床的重要药物代谢有关要药物代谢有关SS-华法林、华法林、SS-美芬妥英、甲苯磺丁脲的美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化羟基化CYP2D6CYP2D6多态性的氧化酶，与多态性的氧化酶，与21%21%用于临床的重要药物代用于临床的重要药物代谢有关谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化等药物的氧化CYP2E1CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床是体内最重要的代谢酶，与临床1/31/3以上药物代以上药物代谢有关谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等咪达唑仑等人的不同亚型人的不同亚型CYPCYP在药物代谢中的作用在药物代谢中的作用二、还原酶系（二、还原酶系（reductasereductase）o还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第相的结合反应相的结合反应而排出体外。

而排出体外。

o参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。

还原酶系。

o具具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；酶系；o醛醛-酮还原酶，这些酶需要酮还原酶，这些酶需要NADPH或或NADH作为辅酶。

作为辅酶。

o谷胱甘肽氧化还原酶（谷胱甘肽氧化还原酶（glutathioneoxidoreductase）o醌还原酶醌还原酶三、过氧化物酶和单加氧酶三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenasesperoxidasesandothermonooxygenases）o过氧化物酶属于血红蛋白，是和过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYPCYP450450单加氧酶最为类似的一种单加氧酶最为类似的一种酶。

酶。

o这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如通常是对杂原子进行氧化（如NN-脱烃基化反应）和脱烃基化反应）和11，4-4-二氢吡二氢吡啶的芳构化。

啶的芳构化。

o其他的过氧化物酶还有前列腺素其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓酶及髓过氧化物酶（过氧化物酶（myeloperoxidasemyeloperoxidase）。

o单加氧酶中除了单加氧酶中除了CYPCYP450450酶系外，还有酶系外，还有黄素单加氧酶（黄素单加氧酶（flavinflavinmonooxygenasemonooxygenase，FMOFMO）和多巴胺和多巴胺-羟化酶（羟化酶（dopamine-dopamine-hydroxylasehydroxylase）。

）。

oFMOFMO和和CYPCYP450450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMOFMO通通常催化含常催化含NN和和SS杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。

杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。

四、水解酶（四、水解酶（hydrolaseshydrolases）o水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。

然而哺乳类动物的组织中也含胺类药物在这些部位发生水解。

然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。

但是药物在肝脏、消化有这些水解酶，使药物发生水解代谢。

但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。

道及血液中更易被水解。

o酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。

其他如酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。

其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（解酶（epoxidehydrolase）等，它们和酯水解酶的作用相）等，它们和酯水解酶的作用相似。

似。

第三节第三节第第相的生物转化相的生物转化phasebiotransformationphasebiotransformationo第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反对药物分子进行官能团化的反应应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。

团及改变原有的官能团。

o氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidations）o还原反应（还原反应（reductionsreductions）脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）o水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis）第第相的生物转化相的生物转化phasebiotransformationphasebiotransformation一、氧化反应（一、氧化反应（oxidationsoxidations）o11芳环及碳芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化o（11）含芳环药物的代谢：

）含芳环药物的代谢：

含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYPCYP450450酶系催化下进行的。

酶系催化下进行的。

o含芳环药物的氧化代谢是以含芳环药物的氧化代谢是以生成生成酚酚的代谢产物为主，的代谢产物为主，一一般遵照芳环亲电取代反应的般遵照芳环亲电取代反应的原理，原理，供电子取代基能使反供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。

置在取代基的间位。

o和一般芳环的取代反应一样，和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较