药物化学(第七版)第五章.ppt

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药物化学教研室叶连宝叶连宝E-mail重点药物地西泮地西泮美沙酮美沙酮氯丙嗪氯丙嗪唑吡坦唑吡坦苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平氟哌啶醇氟哌啶醇丙咪嗪丙咪嗪吗啡吗啡喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明氯贝胆碱氯贝胆碱阿托品阿托品阿曲库铵阿曲库铵肾上腺素肾上腺素氯苯那敏氯苯那敏普鲁卡因普鲁卡因利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔硝苯地平硝苯地平胺碘酮胺碘酮卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦硝酸甘油硝酸甘油洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁奥美拉唑奥美拉唑阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚吲哚美辛吲哚美辛双氯芬酸钠双氯芬酸钠布洛芬布洛芬萘普生萘普生环磷酰氨环磷酰氨氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠头孢噻污钠头孢噻污钠红霉素红霉素氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星异烟肼异烟肼甲氧苄啶甲氧苄啶氟康唑氟康唑奥司他韦奥司他韦阿昔洛韦阿昔洛韦齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇丙酸睾酮丙酸睾酮氢化可的松氢化可的松维生素维生素A维生素维生素C第五章第五章消化系统药物消化系统药物DigestiveSystemAgentso按治疗的目的分类按治疗的目的分类:

o抗溃疡药抗溃疡药o助消化药助消化药o止吐药和催吐药止吐药和催吐药o泻药和止泻药泻药和止泻药o肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药o胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药1.抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcerAgentso消化性溃疡的发生消化性溃疡的发生o消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠o是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤o发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降膜的抵抗力下降,或两者兼有或两者兼有o当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时o含胃蛋白酶低含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡发生溃疡胃酸的分泌过程胃酸的分泌过程管状泡抗溃疡药的类型抗溃疡药的类型o抗酸药抗酸药（中和胃酸中和胃酸）o抗胆碱药抗胆碱药oH2受体拮抗剂受体拮抗剂o抗胃泌素药抗胃泌素药o质子泵抑制剂质子泵抑制剂o胃粘膜保护药胃粘膜保护药（增强胃粘膜抵抗力增强胃粘膜抵抗力）o抗微生物药物抗微生物药物（根除胃幽门螺旋杆菌根除胃幽门螺旋杆菌）1.H2受体拮抗剂受体拮抗剂-咪唑类咪唑类（H2-ReceptorAntagonist）西咪替丁西咪替丁:

（Cimetidine）:

泰胃美泰胃美N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethylguanidineN-甲基甲基-N-2（5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基）甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基氰基胍胍发现及进展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺组胺H2受体拮抗剂的研究进展受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005,8:

41理化性质理化性质1.性状性状:

o白色或类白色的结晶性粉末白色或类白色的结晶性粉末,味微苦涩味微苦涩.o水中微溶水中微溶,乙醇中溶解乙醇中溶解,乙醚中不溶乙醚中不溶,稀矿酸中溶解稀矿酸中溶解o饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应o具多晶现象具多晶现象,产品的晶型与工艺条件有产品的晶型与工艺条件有关关2.稳定性稳定性:

o对湿和热稳定对湿和热稳定o在过量的稀盐酸中在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解氰基缓慢水解氨甲氨甲酰胍酰胍加热后加热后,进一步水解进一步水解胍胍3.鉴别反应鉴别反应:

oCimetidine与铜离子结合与铜离子结合蓝灰色蓝灰色沉淀沉淀（含含S,-CN的胍基的胍基）oCimetidine经灼热经灼热,放出放出HH22SS气体气体,使醋酸铅试纸变黑色使醋酸铅试纸变黑色（含含S）S）体内代谢体内代谢oCimetidine的分子极性较大的分子极性较大,脂水分配系数小脂水分配系数小opKa为为6.8,在酸性条件下在酸性条件下,主要以质子化形式存主要以质子化形式存在在.o口服吸收良好口服吸收良好,生物利用度为静脉注射的生物利用度为静脉注射的70%.o口服口服,药物大部分以原形药随尿排泄药物大部分以原形药随尿排泄o主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物为羟甲基的产物.合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHCl（CH3S）2C=N-CNNaOH,EtOHCH3NH2EtOH,H2O临床用途临床用途oCimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发预防溃疡复发.o对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.o中断后复发率高中断后复发率高,需维持治疗需维持治疗.o与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用产生雌激素样副作用o长期应用产生男性乳腺发育和阳痿长期应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女妇女溢乳溢乳.o咪唑环与咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性酶结合可降低酶的活性,为酶抑制为酶抑制剂剂,合并用药时要注意合并用药时要注意.盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride化学名化学名:

N-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨基二甲氨基）甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐NN-2-5-2-5-（Dimethylamino）methyl-2-furanylmethylthioethyl-（Dimethylamino）methyl-2-furanylmethylthioethyl-NN-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloridemethyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类理化性质理化性质性状性状:

oRanitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭有异臭,味微苦带涩味微苦带涩.o易溶于水易溶于水,极易潮解极易潮解,吸潮后颜色加深吸潮后颜色加深（S、N氧氧化化）.o在氨在氨o基酸溶液中基酸溶液中（注射剂注射剂）稳定稳定鉴别反应鉴别反应:

oCimetidine经灼热经灼热,放出放出HH22SS气体气体,使醋酸铅试纸使醋酸铅试纸变黑色变黑色（含含S）S）体内代谢和临床用途体内代谢和临床用途o口服在胃肠道迅速吸收口服在胃肠道迅速吸收,约约50%发生首过效应发生首过效应.肌肌注的生物利用度为注的生物利用度为90%100%.o代谢物代谢物:

N-氧化、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基o口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%,在在24小时内以原形药小时内以原形药从尿中排泄从尿中排泄.o第二个上市第二个上市（1983年年）的的H2受体拮抗剂受体拮抗剂.o作用强于西米替丁作用强于西米替丁58倍倍,对胃、十二指肠溃疡疗对胃、十二指肠溃疡疗效高效高,具有速效和长效的特点具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副无抗雄激素样的副作用作用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎食管炎.对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的HH22受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineLupitidine）。

）。

）。

）。

雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达95%95%硫替丁硫替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗HH22受体作用受体作用受体作用受体作用可提高可提高可提高可提高1010倍。

胍基噻唑部分中，环上倍。

胍基噻唑部分中，环上倍。

胍基噻唑部分中，环上倍。

胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。

长期服用可内氢键有利于生物活性。

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长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine）3.组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂-噻唑类噻唑类o胍基取代的噻唑环代替了咪唑环胍基取代的噻唑环代替了咪唑环o磺酰胺基取代的脒基磺酰胺基取代的脒基法莫替丁法莫替丁（Famotidine）:

临床用途临床用途o1986年上市年上市o作用作用强度强度:

法莫替丁法莫替丁雷尼替丁雷尼替丁西米替西米替丁丁o副作用少副作用少o用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤返流性食管炎、胃泌素瘤.乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代HH22受体拮抗剂。

本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。

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本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。

本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。

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本品与细胞色素P450P450的结的结的结的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。

此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。

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此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类兰替丁兰替丁兰替丁兰替丁LamtidineLamtidine，抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强8