临床药理学第5章新药临床研究与设计.docx
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临床药理学第5章新药临床研究与设计
教案首页
第1次课授课时间2007.3.19教案完成时间2007.3.1
课程名称
临床药理学
年级
2004
专业、层次
本科
授课教师
葛金芳
专业技术职务
讲师
授课方式
（大、小班）
大班
学时
2
授课题目（章，节）
第5章新药的临床研究与设计
基本教材或主要参考书
1、临床药理学（第3版）徐叔云主编
2、《药物临床试验质量管理规范》（2003版）国家食品药品监督管理局
3、《药品注册管理办法》（2005版）国家食品药品监督管理局
教学目的与要求：
1、了解：
新药临床研究的目的、意义及原则
新药临床研究的准备
如何科学严谨地进行临床医学的研究
2、熟悉与掌握：
新药的概念
新药临床试验的原理、步骤和方法
GCP的概念、内容及意义
大体内容与时间安排，教学方法：
1、新药临床研究的概念和意义10分钟
2、新药的临床试验准备20分钟
3、新药的临床试验分期20分钟
4、新药临床试验的质量控制20分钟
5、新药注册管理10分钟
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第一节新药临床研究的概念和意义
一、新药临床研究的概念
1、目的确定试验用新药的有效性和安全性
2、内容临床试验（clinictrial）
生物等效性试验（bioequivalenttest）
3、应遵循的原则
科学原则
伦理学原则
GCP（GoodClinicPractice）和相关法规
专业和统计学原则
4、临床试验的定义：
临床试验（ClinicalTrial）：
指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。
二、新药临床研究的意义保证临床用药的安全、合理。
第二节新药的临床试验准备
一、临床试验前准备的要点
充分的科学依据
试验用药品的准备和提供
试验机构的要求（设施设备、人员）
二、实施新药临床试验的必备条件
Ø获得SFDA审批的新药临床试验批准件
Ø符合规范的药检报告
Ø内容齐备的研究者手册
Ø具有资格的药物临床研究机构
Ø合格的研究人员
Ø规范化设计的新药临床试验方案
Ø制定可操作的SOP
Ø研究者对试验药物研究背景的了解
Ø研究者对SFDA批准件的审批结论的理解
5分钟组织教学，介绍本次课的内容安排以及重点、难点
5分钟介绍基本概念及研究意义
20分钟
详细说明新药临床试验的准备工作及其意义
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
三、临床试验受试者权益的保障
1、知情同意书（InformedConsentForm）：
Ø是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。
研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。
Ø 语言要通俗，对于不良反应要充分说明。
2、伦理委员会（EthicsCommittee）：
Ø由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。
Ø有不同性别人员组成。
Ø其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。
Ø该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
四、新药临床试验方案
1、新药临床试验方案的重要性
Ø药物临床试验的主要文件；
Ø研究者实施临床试验的科学依据；
Ø监查员对试验进行监督与核查的工作依据；
Ø协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；
Ø组织和协调多中心临床试验：
保证多中心研究可比性的工作依据。
2、临床试验方案（Protocol）
Ø由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。
Ø编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。
Ø必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。
ØGCP规定了临床试验方案应包括的内容。
重点介绍知情同意书的设计、意义
重点介绍伦理委员会的成员组成要求、职责及意义
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
3、新药临床试验方案设计的要点
1）医学专业设计的技术规范（诊断标准、疗效评定标准的建立；制定入选、排除等标准的基本点；给药方案的确立）
2）临床试验方案设计的科学性和可靠性（实行随机分组、合理设置对照、重视盲法设计）
A阳性对照药
Ø临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。
Ø选同一家族中公认较好的品种。
Ø选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。
B阴性对照药（安慰剂）
Ø某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。
Ø常用于轻症或功能性疾病患者。
Ø试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。
C安慰剂效应（placeboeffect）
安慰剂的药理效应¾剂量效应相关性
镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%
安慰剂的不良反应¾剂量效应相关性
D安慰剂在药物评价中的作用
Ø排除非药物因素的作用，降低假阳性
Ø监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性
Ø排除精神作用在治疗中的作用
Ø排除疾病本身的自发变化
3）统计设计的基本要求
新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。
4）伦理设计原则（风险与受益的分析、知情告知、伦理审查的约定）
5）临床试验的质量控制和管理（试验质量控制与保证、试验药物的管理、临床试验的监查）
详细介绍如何进行新药临床试验方案的设计
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第三节新药的临床试验分期
一、国际上关于药物临床试验的分期
Ø第一期：
临床药理学毒理学研究
Ø第二期：
疗效的初步临床研究
Ø第三期：
全面的疗效评价
Ø第四期：
销售后的监测
二、我国关于药物的临床试验的分期
2005年正式实施《药品注册管理办法》规定：
Ø新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
Ø新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
1、Ⅰ期新药临床试验
Ø初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。
Ø观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
Ø内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。
Ø试验对象为健康志愿者。
2、Ⅱ期新药临床试验
1）2002年12月1日前
Ø随机盲法对照临床试验。
Ø对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
2）2002年12月1日后
Ø治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人。
Ø其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
Ø此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
Ø试验设计的“四性原则”（随机性、代表性、合理性、重复性）。
20分钟，详细介绍新药临床试验的分期及各期内容
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
3、Ⅲ期新药临床试验
1）2002年12月1日前
Ø扩大的多中心临床试验。
Ø应遵循随机对照原则。
Ø进一步评价有效性、安全性。
2）2002年12月1日后
Ø治疗作用确证阶段。
Ø其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。
Ø试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ø应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。
Ø病例数：
试验组≥300例。
单一适应证：
随机对照100对，另200例开放试验
2种以上适应证：
随机对照200对，另有100例开放试验
Ø对照试验的设计：
原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。
3、Ⅳ期新药临床试验
1）2002年12月1日前
Ø新药上市后监测。
Ø在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。
2）2002年12月1日后
Ø新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。
Ø其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
Ø开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。
Ø病例数：
>2000例。
Ø虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第四节新药临床试验的质量控制
一、临床试验的质量控制和管理
1、试验质量控制与保证
Ø临床研究单位及承担试验的科室的资格；
Ø经过临床试验统一培训的研究者；
Ø研究者如实、详细、认真记录CRF中各项内容；
Ø检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指标的SOP和质控程序。
1）对临床试验质量保证体系的要求：
Ø申办者及研究者履行各行其责，严格遵守试验方案；
ØSOP的制订和实施；
Ø稽查；
Ø视察；
Ø监查。
2）临床试验的监查
Ø监查员应遵循GCP规定和SOP，督促临床试验严格按方案执行，研究者应配合监査员的工作。
Ø监查知情同意书的签署，了解受试者的入选率及试验的进展状况。
Ø监查试验数据的记录与报告正确完整。
Ø监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。
Ø监查员对CRF中数据的正确性与完整性进行监督。
3）试验药物的管理
Ø接收与验收
Ø储藏与保管
Ø分发与回收
Ø剩余试验药物的返还
Ø各环节的原始、真实、详细的记录
重点介绍新药临床试验质量控制的重要意义及主要措施
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
2、药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）
1）一个标准：
质量标准
2）两个宗旨：
保护受试者的安全、权益
保证试验数据的科学性、可靠性、准确性和完整性
3）三个原则：
伦理原则、科学原则、法规
4）四方人员：
申办者、研究者、伦理委员会、监督管理部门
5）五个环节：
准备、批准、实施并记录、数据处理及总结报告
6）六个方面：
Ø有关人员的资格和职责
Ø临床试验的条件、程序及方案
Ø试验资料的记录、报告、处理和存档
Ø试验用药的准备、分发、使用和回收
ØSOP的制订和遵循
Ø多环节的质量保证体系
7）七个目标
Ø受试者的风险降到了最低；
Ø达到了预期的试验目的；
Ø得到了准确可靠的的数据；
Ø得到了试验药物充分的信息；
Ø按计划的进度和时间完成了试验；
Ø试验的过程符合GCP及其他现行法规；
Ø试验数据及结果被官方认可。
GCP？
G-ooddesign,conduct,andresults
C-redibilityandaccuracyofdata
P-rotectionofsubjects
简单介绍GCP的发展状况
详细介绍GCP的意义
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第五节新药注册管理
一、药品的注册分类
我国《药品注册管理办法》进行的注册分类分别按以下三类：
中药天然药物
化学药品
生物制剂
1、中药、天然药的注册分类
Ø①未在国内上市销售的中药、天然药品中提取的有效成分及其制剂
Ø②未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。
Ø③中药材的代用品。
Ø④未在国内上市销售的中药材新的药用部位。
Ø⑤未在国内上市销售的的中药、天然药品中提取的有效部位制成的制剂。
Ø⑥未在国内上市销售的的中药、天然药物制成的复方制剂。
Ø⑦未在国内上市销售的的中药、天然药物制成的注射剂。
Ø⑧改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
Ø⑨改变国内已上市销售药品剂型的制剂。
Ø⑩改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
Ø⑾已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
2、化学药品的注册分类
1）未在国内外上市销售药品：
Ø①通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂；
Ø②天然物质中提取的或能通过发酵提取的有效单体及其制剂
Ø③用拆分和合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；
Ø④有上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；
Ø⑤新的复方制剂。
2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂
10分钟，
结合《新药研究与开发》及《药事法规》两门课的内容，围绕新药的研发进程展开对注册管理的介绍
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
3）已在国外上市销售，但未在国内上市销售的药品：
Ø①已在国外上市销售的原料药及其制剂。
Ø②已在国外上市销售的复方制剂。
Ø③改变给药途径并已在上市销售的制剂。
Ø④已在国外上市销售盐类药物的酸根、碱基，（或金属元素）但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
Ø⑤改变国内已上市销售的药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
Ø⑥已有国家药品标准的药料药或者制剂。
二、药品注册的申请
新药申请
已有国家标准药品的申请
进口药品申请
补充申请
（教案末页）
小结
通过本章的学习应了解新药临床研究的目的、意义及原则，学会如何科学严谨地进行临床医学的研究，熟悉与掌握新药的概念、新药临床试验的原理、步骤和方法以及GCP的概念、内容及意义。
复习思考题，作业题
1、何谓新药临床研究?
其目的和意义何在？
2、新药临床试验分哪几期？
各期的研究内容是什么？
3、GCP的概念、内容及意义。
实施情况及分析
顺利完成教学大纲的要求，时间安排较紧，注意突出重点。
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