天然药物中抗艾滋病活性成分探究进展综述.docx

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天然药物中抗艾滋病活性成分探究进展综述

天然药物中抗艾滋病活性成分研究进展

TheRecentProgressofAnti-HIVActiveConstituentsofNaturalMedicine

院（系）：

药学院　　

专业：

生药学　

姓名：

葛素素　　

学号：

201412283188

二O一五年六月二十八日

目录

摘要……………………………………………………………………………………...3

前言……………………………………………………………………………………...5

1生物碱

1.1喜树碱……………………………………………………………………………..6

1.2罂粟碱……………………………………………………………………………..6

1.3类糖类生物碱……………………………………………………………………..6

1.4其他生物碱类……………………………………………………………………..6

2黄酮

2.1查尔酮类黄酮化合物……………………………………………………………..8

2.2异黄酮类化合物…………………………………………………………………..8

2.3其他黄酮类化合物………………………………………………………………..8

3香豆素

3.1吡喃香豆素………………………………………………………………………..9

3.2其他香豆素………………………………………………………………………..9

4木质素

4.1二芳基丁内酯类木质素…………………………………………………………10

4.2二苯环辛二烯类木质素…………………………………………………………10

4.3联苯木质素………………………………………………………………………10

4.4其他木质素………………………………………………………………………10

5帖类

5.1倍半萜类化合物…………………………………………………………………11

5.2二萜类化合物........................................................................................................11

5.3三萜类化合物……………………………………………………………………12

5.4四帖类化合物……………………………………………………………………13

6其他

6.1鞣质类……………………………………………………………………………13

6.2皂荚素....................................................................................................................13

6.3多糖………………………………………………………………………………14

展望……………………………………………………………………………………14

参考文献………………………………………………………………………………15

天然药物中抗艾滋病活性成分研究进展

葛素素

摘要：

[目的]通过对相关文献资料的查阅和分析，介绍具有抗HIV活性的天然产物的研究概况，以期为寻找、发现并研究开发有效的抗艾滋病药物提供线索。

[方法]查阅近十年来关于天然药物抗艾滋病活性成分的相关文献，按化合物结构类型进行总结。

[结果]目前，从天然药物中发现了多种结构类型的具有抗HIV活性的化合物，如多糖类、生物碱类、香豆素类、黄酮类、木脂素类、醌类、酚酸类、萜类等，并且其作用机制并不局限于抑制逆转录酶或蛋白酶，可在HIV复制周期的各个环节发挥作用。

[结论]目前已发现大量的植物化学成分具有抗HIV的活性。

加强从植物药中寻找新的抗HIV先导化合物的研究，是抗艾滋病药物研究中最活跃的领域，天然化学成分在治疗艾滋病方面具有很好的发展前景。

关键词：

天然药物；抗HIV活性；黄酮；香豆素；生物碱

TheRecentProgressofAnti-HIVActiveConstituentsofNaturalMedicine

GeSusu

Abstract:

[Objective]Therelatedliteraturereviewandanalysis,introducehastofightHIVactivenaturalproductsresearchoverview。

Thepurposeistoofferareferencefortheresearchanddevelopmentofanti-AIDSdrugs.[Methods]Consultaboutnaturaldrugsnearly10yearstofightAIDSactiveingredientsofrelevantliterature,presscompoundstructuretypesweresummarizedinthispaper.[Results]Atpresent,muchcompoundsofvarioustypesofstructurearefoundwithHIVactivefromnaturalmedicine,suchpolysaccharides,alkaloids,coumarins,flavonoids,lignanoids,quinonoids,phenolicacids,terpenoids,anditsmechanismisnotconfinedtoinhibitproteasesorreversetranscriptase,butineverylinkofHIVreplicationcycle.[conclusion]CurrentlyhasfoundalotofplantchemicalcomponentshavetofightHIVactivity.StrengtheningsearchingfornewfromvegetabledrugstofightHIVleadingcompoundsantiretroviraldrugs,isthemostactivefieldofresearch,naturalchemicalsinthetreatmentofAIDShasverygooddevelopmentprospect.

KeyWords:

naturalmedicinal;anti-HIVbioactivity;alkaloids;coumarins;flavonoids

前言

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染引起的全身性免疫功能丧失综合征,也称获得性免疫缺陷综合征（Acquiredimmunode-ficiencysyndrome,AIDS）。

HIV在全球范围内的传播速度惊人，被称为"20世纪的瘟疫"[1]，我国HIV感染每年增加人数排世界第一位，形势非常严峻[2]。

由于艾滋病病毒（HIV）的易变性和缺乏适当的动物模型,致使疫苗研制面临很大困难,防治艾滋病的药物研究进展缓慢。

在这种形势下,传统医学引起人们的关注,全世界寻找天然抗HIV药物的研究正在蓬勃展开。

HIV颗粒呈球形,直径约100nm。

外膜由两层脂质类物质构成,膜中有gp41和gp120,膜内侧紧贴p17。

核心部分为锥形,由p24构成的衣壳包裹,病毒中央为两条相同的RNA及逆转酶、整合酶、蛋白酶等[3]。

HIV进入人体后，HIV快速复制导致血液和淋巴器官中出现高浓度的病毒，并可进人数种细胞（淋巴细胞、巨噬细胞、郎罕细胞、及中枢神经系统中的细胞）。

HIV主要攻击对象是带CD4的T淋巴细胞和巨噬细胞。

当cD4计数低于200／mm3（正常低线的50％）时，感染者的免疫系统遭到严重破坏，导致免疫缺陷，则可发生各种机会性感染或肿瘤[4]。

HIV病毒复制分为病毒进攻细胞、融合、逆转录、整合、转录、转译、组合并溢出等过程[5]，即HIV-1复制是从病毒表面糖蛋白即gp120、gp41与CD4受体结合开始,然后病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合,进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT（逆转录酶）作用下合成双链病毒前DNA。

双链病毒前DNA在整合酶作用下进入细胞核内,病毒DNA借助宿主细胞核转录大量病毒RNA,病毒的蛋白酶将基因表达产生的多聚蛋白裂解,变成各种有活性的结构和功能蛋白,与复制的遗传物质RNA组装成为成熟的子代病毒,释放出进一步感染更多的体细胞。

从理论上来说,上述步骤都能够作为筛选抗HIV药物的靶点,并且每一步骤都发现了许多相应的抑制剂,不同类型的化合物被相继研究和应用于抗HIV。

由于艾滋病对人类生存和社会的安定构成了巨大威胁,全世界医学和药学工作者正努力从各个方面寻找有效的抗艾滋病病毒的方法[６]。

在研究抗HIV新靶点的同时，人们也不断地从天然药物中分离得到许多具有抗HIV活性的化学成分（例如生物碱类、黄酮类、香豆素类、木脂素类、萜类等化合物），这些天然成分具有专属性强、毒副反应少、方便有效等优点，因此，从天然药物中寻找抗HIV活性成分的研究受到越来越多的重视，现已成为抗HIV药物研究的新趋势。

本文按化学成分的结构类型进行归纳，对近年来国内外在天然药物中抗HIV活性成分方面的研究作简要综述，以期为研究和开发切实有效的抗艾滋病药物提供参考。

1生物碱类

生物碱是一大类碱性含氮化合物，是许多药用植物的有效成分，目前运用于临床的生物碱药品已达80种之多，相当多的生物碱具有抗艾滋病病毒、抗肿瘤活性、低毒性和成本低之特性，因而引起了人们的广泛关注。

1.1喜树碱

喜树碱是从喜树（Camptothecaacuminate）中得到的一个细胞毒生物碱,具有抑制拓扑异构酶（topoisomerase）的活性。

它对HIV慢性感染的抑制作用呈现剂量依赖性,喜树碱抗HIV的作用机理是抑制了拓扑异构酶I。

其对急性感染HIV患者细胞中的HIV复制的抑制率可达89%～93%[7]。

1.2罂粟碱

罂粟碱（papaverine）是从植物罂粟（Papaversomniferum）中提取得到的一种生物碱,有抑制HIV复制的作用,但有一定的选择性。

与其共存的吗啡却具有刺激HIV生长的作用[7]。

1.3类糖类生物碱

为一类双羟甲基四氢吡咯衍生物,其作用机理是通过干扰120的合成,从而阻止了CD4与gp120的结合。

代表之一就是一种吲哚啶衍生物碱———粟树碱。

粟树碱（castanopermine）是从澳洲粟子豆（castanospermumaustrale）中得到的,是一种葡萄糖苷酶抑制剂,该生物碱主要抑制艾滋病病毒糖蛋白外衣的形成,从而抑制艾滋病病毒的繁殖[8]。

1.4其他生物碱类

1.4.1二聚苯并四氢异喹啉生物碱：

从钩枝藤属（Ancistrcladusabbreviatus）类热带雨林植物，其有机溶剂提取物中可分离出二聚苯并四氢异喹啉生物碱：

米歇尔胺（michellamine）A和B具有抑制HIV-1细胞病理活性，后者还可抑制HIV-2的细胞病理效应[9]。

另一名为Buchenaviacapitata的植物，叶子的提取物中黄酮生物碱也有抗HIV活性[10]。

1.4.2奎宁生物碱：

JinpingL等[11]从泰国吴茱萸属的roxburghiann药物的花、叶和枝中提取了5种奎宁生物碱，其中buchapinel和buchapine2体外对HIV有抑制作用。

1.4.3咔唑类生物碱：

化合物O-methylmukonal、3-formyl-2,7-dimethoxycarbazole和clauszolineJ，是从芸香科植物假黄皮树Clausenaexcavata的根和根茎中分离得到的咔唑类生物碱，它们在合胞体实验中都显示有抗HIV活性[12]。

从芸香科山小桔属植物Glycosmismontana的枝叶中分离得到的双异戊烯基生物碱（E）-3-（3-hydroxymethyl-2-butenyl）-7-（3-methyl-2-butenyl）-1H-indole在体外试验中EC50为1.17μg/mL[13]。

1.4.4倍半萜嘧啶生物碱：

Horiuch等[14]在雷公Tripterygiumwilfordii的根的乙醇提取物中得到一系列倍半萜嘧啶生物碱，其中化合物wilfordine、wilfortrine、hypoglaunineA、forrestine、hypoglaunineB、triptonineA、triptonineB、hyponineA、hyponineB、cangoronineE-1、euonymine、neoeuonymine显示有较好的抗HIV活性。

另外，tripfordineA也显示有一定的活性。

1.4.5从Albiziaamara[15]提取的一种大环类生物碱（budmunchiamines）体外实验表明也有抑制HIVRT活性的作用。

从leitneriaforidana中得到的1methoxyoenthinoic[16]J能显著抑制HIV感染的H9细胞的生长。

Michel．1amineB是从an—cistrocladusKorupensis叶子中提取的生物碱，对HIV-1、HIV-2和耐药株有抑制作用。

从Hy—poxylonfragiforme的真菌发酵产物中分离纯化出名为“L696，474”的细胞松弛素为HIV-l蛋白酶的抑制剂[17]。

在Nelumbonucifera的叶中分离得到的苄基异喹啉类生物碱-衡州乌药碱（+）-1（R）-coclaurine和去甲衡州乌药碱（-）-1（S）-norcoclaurine，具有很强的抗HIV活性。

从该植物中分离得到的双苄基异喹啉类生物碱化合物negferine、isoliensinine、liensinine同样有抗HIV活性。

另外从中分到的三种阿朴芬类生物碱nornuciferine、roemerine、nuciferine也具有不同程度的抗HIV活性[18]。

化合物cycleanine是从防己科植物Epinetrumvillosum的根皮中分离到的一种双苄基异喹啉生物碱，它能有效地抑制HIV-2，且其抗HIV-1活性为抗HIV-2活性的十倍以上[19]。

从海鞘中分离到一种含有磺酸基的生物碱,具有抗HIV-1的活性性。

一种叫Batzella的海绵用溶剂浸提的生物碱和其衍生物都能抑制HIV[20]。

近年来Gunawardana从深水海绵（Dercitussp.）中分离出一种五环芳香生物Dercitin[21],体外研究发现浓度为5mg/ml时,Dercitin具有抗HIV作用。

石松科Lycopodiumjaponicum得到的生物碱LycojapodineA是一个新型C16N-型石松生物碱EC50为85μg/ml[22]。

Rao等[23]从印尼海绵AcanthostrongylophoraSponge中得到manzamineA,8-hydroxymanzamineA，manzamineE,manzamineF,12,28-oxamanzamineA,12,34-oxamanzamineE，ent-12,34-oxamanzamineF显示有不同程度抗HIV活性。

Hua等人[24]从加勒比海的海绵Monanchoraunguifera中分离得到一系列多环胍类生物碱，其中ptilomycalinA、crambescidine800显示出非常强的抗HIV活性另外，batzelladineC、batzelladineL、batzelladineM、batzelladineN和dehydrobatzelladineC也显示出一定的抗HIV活性。

2黄酮类

黄酮类化合物在自然界分布十分广泛，属于植物次级代谢产物。

由于其化合物具有许多生理活性，受到医药界的密切关注，抗菌和抗病毒作用已得到医学界的肯定，目前已从天然药物中分离出许多具有抗艾滋病活性的黄酮类化合物。

2.1查尔酮类黄酮化合物

Cheenpracha等[25]从姜科凹唇姜属植物Boesenbergiapandurata根茎的甲醇提取物中得到一系列查尔酮类黄酮化合物，发现hydroxypanduratinA对HIV蛋白酶抑制效果最好,panduratinA也显示有较好的活性。

从Desmosdumosus根中得到的2-methoxy-3-methyl-4,6-dihydroxy-5-（3'-hydroxy）cinnamoylbenzaldehyde具有很好的抗HIV-1活性[26]。

2.2异黄酮类化合物

鹰嘴豆芽素A（biochaninA，44）属于异黄酮类化合物，主要存在于红三叶Trifoliumpratense等豆科多年生草本植物中，它在较低的浓度（0.064μM）下对细胞融合就能产生抑制作用[27]。

Cirsiliol,naringin均可抑制HIV的感染[28]。

2.3其他黄酮类化合物

2.3.1黄芩苷：

黄芩提取物[29]的主要成分黄芩苷（baicalin）对HIV的RT的特异性抑制作用很强。

2.3.2金丝桃素：

贯叶连翘Hypericumperforatum药理实验证明,其主要成分金丝桃素（hypericin）不仅能抗病毒、抗炎、抗肿瘤,更有抗逆转录病毒及抑制HIV活性的作用[30].

2.3.3原花青素：

葡萄籽提取物原花青素（GSPE）是一大类多酚化合物的总称,属于生物类黄酮大家族,研究表明,GSPE能够抑制HIV-1在外周血单核细胞中的复制和表达,分子机制研究显示,GSPE能够剂量依赖性地降低趋化受体CCR2b,CCR3,CCR5的表达,对于GSPE抗HIV活性的进一步研究将对预防或减轻HIV-1的感染具有一定的意义[31].

2.3.4Lee等[32]从菊花中分出7种黄酮类化合物,黄酮葡糖醛酸、芹菜苷元-7-O-β-D-葡糖醛酸苷、槲皮素、槲皮苷、紫云英苷、芹菜苷元、木犀草素,其中黄酮葡糖醛酸抗HIV活性最强.罗士德等[33]从桑白皮的根皮中得到六种成分（morusin,mulberrofuranD,KuwanonH,mulberrofuranK,KuwanonG,mulberrofuranG）,发现其中的黄酮morusinKuwanonH和morusin4'-glucoside具有一定的抗HIV活性。

研究表明两分子的异戊烯基和2'羟基是其抗HIV的分子活性中心,当2'羟基被取代或异戊烯基被还原时,它们的抗HIV活性消失。

顾琼等[34]从落葵科植物落葵薯（藤三七）BoussingaultiagracilisMiersvar.pseudobaselloidesBailey的珠芽中分到一系列黄酮化合物，其中藤三七醇A、4,7-二羟基-5-甲氧基-8-甲基-6-甲酰基黄烷有较弱的抗HIV活性；而desmosflavone、demethoxymatteucinol的活性较高。

白杨素（chrysin）是从紫葳科植物木蝴蝶Oroxylumindicum中提取的一种具有广泛药理作用的黄酮类化合物，对HIV-1诱导的合胞体形成与在胞内的复制也有较强的抑制作用[35]。

Yu等[36]发现桦木科桤木属植物Alnusfirma叶子的甲醇提取物活性很好（抑制细胞病变的EC50为50μg/ml），从该提取物分离得到14个化合物，进一步活性测试发现黄酮类化合物quercetin、quercitrin和myricetin3-O-β-D-galactopyranoside有抑制HIV逆转录酶的活性，且EC50均为60μM。

3香豆素类

3.1吡喃香豆素

从芸香科黄皮属植物假黄皮Clausenaexcavata的根和根茎中分离得到的吡喃香豆素clausenidin，有较好的抗HIV活性[37]。

从热带雨林的藤黄科植物绵毛胡桐Calophyllumlanigerum的果实和嫩枝中分离出具有很强抗HIV活性的一系列香豆素类天然产物，经生物活性试验发现，这些香豆素类化合物中吡喃香豆素类calanolideA、calanolideB的选择性最好，对HIV-1具有很强的抑制作用[38]。

特别是calanolideA对HIV-1有高度的特异性。

从伞形科中草药狭缝芹Lomatiumsuksdorfii以及福参Angelicamorii中分离到的化合物狭缝芹素（suksdorfin）是一类7,8-吡喃香豆素类化合物，它能明显抑制HIV的复制[39]。

3.2其他香豆素

在菊科植物鳢肠（旱莲草）Ecliptaprostrata中发现的香豆素类化合物wedelolactone和异黄酮类化合物orobol显示有抑制HIV整合酶的活性，EC50分别为4.0和8.1μM[40]。

由Marilapluricostata中分离得到的4-苯基香豆素mesuol显示有抑制HIV复制的作用，它作用于NF-κB途径[41]。

由伞形科植物法落海Angelicaapaensis的95%乙醇提取物中分离得到的香豆素类化合物氧化前胡素（oxypeucedanin）具有明显的抗HIV活性[42]。

从无患子科植物文冠果XanthocerassorbifoliaBung种皮中分离得到的臭矢菜素B（cleomiscosinB）也表现出了较强的体外抗HIV-1活性，对人T淋巴细胞的毒性较小而对HIV-1诱导C8166细胞形成合胞体的抑制活性较高[43]。

4木质素类

木脂素作为一大类天然存在的具有抗病毒活性的化合物,已经显示出了其独特的对HIV的抑制活性。

4.1二芳基丁內酯类木脂素

从哥斯达黎加植物Phenaxangustifolius和同属植物P.rugosus中分离得到的一系列二芳基丁內酯类木脂素显示有抗HIV活性，其中phenaxolactone1的活性最好，在C8166细胞中抑制HIV-1感染的EC50为3.0μM，TC50为112mM，且有较好的治疗指数（TI为37.3）；phenaxolactone3虽然有较好的抗HIV活性（EC50为0.8μM），但是其治疗指数较小（TI为12.5）；phenaxolactone2、phenaxolactone4和phenaxolactone5只有较弱的抗HIV活性，其EC50分别为5.0、2.8和5.2μM，TI分别为15.0、6.4和14.4[44]。

4.2二苯环辛二烯类木脂素

Chen等[45]在红花五味子Schisandrarubriflora中得到一系列二苯环辛二烯类木脂素，其中新木脂素类化合物rubrisandrinsA和已知的木脂素类化合物gomisinJ、（+）-gomisinM1、（+）-gomisinM2、schisanhenol均显示有抗HIV活性，以（+）-gomisinM1的活性最