氨基酸抗生素生产工艺规程.doc

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股份有限公司GMP管理文件

氨基酸抗生素生产工艺规程

起草人/日期：

部门审核/日期：

QA批准/日期：

生效日期：

目录

一、产品概述

二、处方和依据

三、原辅料质量标准及依据

四、工艺流程及操作过程

五、质量控制要点及质量标准

六、工艺卫生

七、原辅料消耗定额、技术经济指标及物料平衡的计算

八、主要设备一览表及其生产能力

九、技术安全及劳动保护

十、劳动组织与岗位定员、生产周期

十一、附录（常用理化常数、换算表）

1、产品概述：

1.1本品为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，微臭，味微苦。

本品微溶于水，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷中不溶，在甲酸中易溶，在碱性和酸性溶液中溶解。

1.2注意事项：

本产品见光易分解，尤其在潮湿的光照环境中，故应干燥、避光保存。

2、处方和依据：

2.1批准文号：

2.2执行标准：

3、原辅料质量标准及依据

名称

质量标准

检验方法

贮藏

葡萄糖

比旋度：

+52.5°～+53.0°

干燥失重≤9.5%，含量≥90%。

TS-QS0027

密封、防潮

磷酸氢二钾

PH8.9～9.4，含量98.0%～100.5%

TS-QS0007

密封、防潮

硫酸镁

炽灼失重48.0%～52.0%

含量≥99.5%

TS-QS0012

密封、防潮

浓硫酸

含量≥98%

TS-QS0010

密封、防潮

活性炭

干燥失重≤10%，pH5.0-7.0

TS-QS0050

密封

液碱

碳酸钠≤0.6%，含量≥30%。

TS-QS0014

密封

4、生产工艺：

4.1工艺流程图：

发酵液

絮凝

检测pH为2.5±0.2

硫酸

板框过滤

菌体及固体杂质

浓缩

结晶

要求：

滤液澄清，顶洗液含量＜0.5mg/ml

检测浓缩液含量为55～60mg/ml

检测pH为5.5±0.5

离心

粗品

溶解脱色

浓缩

结晶

离心

烘干

成品

检测：

pH为2.2±0.5，

温度为65±1.0℃

检测浓缩液含量为55～60mg/ml

检测pH为5.5±0.5

液碱

絮凝剂

浓硫酸

液碱

检测干燥失重＜0.5%

按成品检验

灭活

发酵罐

二级种子罐

一级种子罐

种瓶

菌种

要求：

OD5～12

要求：

OD5～12

含量1.5～2.5％

要求：

OD5～12

4.2操作过程：

4.2.1种子：

将种子甘油管接种到种瓶中，培养，OD控制在5～12之间。

4.2.2种子罐：

接种后控制pH7.0±0.3，根据pH变化用氨水控制。

当种子罐OD值达到移种要求后移种。

4.2.3发酵：

种子移入后，用氨水控制pH6.5±0.3，并在4小时后开始补糖，根据DO控制补糖量；正常批次产品含量达到2％后可以放罐。

4.2.4酸化：

发酵液打入发酵液储灌，用浓硫酸调发酵液的pH为2.5±0.2。

4.2.5絮凝：

用自来水在加热的情况下将聚丙烯酸钠配成0.5%的溶液。

在发酵液中加入5%的聚丙烯酸钠溶液，130rpm搅拌，当发酵液为絮状时停止搅拌。

静止分层，上层为澄清层，下层为菌体层。

4.2.6板框过滤：

菌体层打入板框中过滤，当有滤饼层形成时打入澄清层。

板框过滤完后用自来水顶洗菌体层，直至顶洗液中X产品的含量＜0.5mg/ml时停止顶洗。

4.2.7一次浓缩：

板框过滤后得到压滤液，将压滤液打入纳滤膜设备中进行浓缩。

浓缩至X产品含量为55～60mg/ml时停止浓缩。

一次浓缩液打入结晶罐中结晶。

4.2.8一次结晶：

结晶罐中的一次浓缩液用液碱缓慢调pH为5.5±0.5，缓慢搅拌结晶。

4.2.9一次离心：

结晶完后将料液打入三足离心机中离心，一次结晶母液打入母液储灌中。

4.2.10脱色：

按粗品重量：

水体积＝1：

20的比例加入去离子水，加热，用浓硫酸调pH为2.2±0.2，加热至65℃，按粗品质量的8%加入活性炭，搅拌，加热30min。

将料液打入过滤器中过滤，得到脱色液。

4.2.11二次浓缩：

用纳滤膜浓缩脱色液。

浓缩至X产品含量为55～60mg/ml时停止浓缩。

二次浓缩液打入结晶罐中。

4.2.12二次结晶：

结晶罐中的二次浓缩液用液碱缓慢调pH为5.5±0.5，缓慢搅拌结晶。

4.2.13二次离心：

结晶后将料液打入三足离心机中离心，二次结晶母液打入母液储灌中。

4.2.14烘干：

湿精品在沸腾干燥器中干燥。

干燥后取样检测，根据成品检测要求检测。

若产品不合格，则按4.2.7、4.2.8、4.2.9、4.2.10步骤进行重结晶；若产品合格，则进入下一步工序。

4.2.15混合：

将经检验合格的几个小批干燥中间品送入无重力混合器中进行混合，混合时间控制在40分钟，混合后的物料按规格进行包装。

4.7包装：

混合好后，可直接进行包装,包装过程中应抽查装量，填写生产记录。

同时请检，由质检科取样进行成品检验。

生产完毕，生产场地的清场按要求进行清场，并填写清场记录。

4.2.16以上各步骤具体操作见各相关岗位操作规程，设备操作见《设备标准操作规程》。

生产完毕的清场见《清场规程》。

5、质量控制要点及质量标准：

5.1质量控制要点：

工序

质量控制点

条件

频次

负责人

种瓶种子

OD

6～12

1次/h

操作工、车间主任

一级种子罐

OD

6～12

1次/h

操作工、车间主任

二级种子罐

OD

6～12

1次/h

操作工、车间主任

发酵

M-4含量

1.5～2.5％

1次/h

操作工、车间主任

酸化

pH值

2.5±0.2

1次/批

操作工、车间主任

板框过滤

澄清度

澄清

1次/批

操作工、车间主任

一次浓缩

含量

55～60mg/ml

1次/批

操作工、车间主任

一次结晶

pH

5.5±0.5

1次/批

操作工、车间主任

脱色

pH

2.2±0.2

1次/批

操作工、车间主任

温度

65℃

1次/批

操作工、车间主任

时间

30min

1次/批

操作工、车间主任

二次浓缩

含量

55～60mg/ml

1次/批

操作工、车间主任

二次结晶

pH

5.5±0.5

1次/批

操作工、车间主任

精品

含量

≥98.5%

1次/批

操作工、车间主任

干燥

干燥失重

＜0.5%

1次/批

操作工、车间主任

打包

重量

10kg

1次/批

操作工、车间主任

5.2质量标准为企业内部标准见《中间品质量标准》，依据为成品质量标准。

6、工艺卫生：

6.1物流：

菌种种瓶一级种子二级种子发酵液一次浓缩液粗品二次浓缩液精品（单向顺流，无往复运动）

6.2人净程序：

人更鞋更衣洗手生产区，见《进出一般生产区更衣规程》。

6.3设备清洁：

见《一般生产区设备清洁规程》及各设备的清洁规程。

6.4操作间清洁/清场：

见各操作间、各工序的清洁/清场规程。

6.5废物流：

见《生产废物处理程序》。

7、原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡的计算：

7.1原辅料消耗定额：

原辅料

规格

每批发酵液所需量

葡萄糖

25kg/袋

定量所规定的质量

磷酸氢二钾

——

定量所规定的质量

硫酸镁

——

定量所规定的质量

柠檬酸钠

——

定量所规定的质量

酵母膏

——

定量所规定的质量

柠檬酸

——

定量所规定的质量

浓硫酸

工业级

定量所规定的体积

液碱

工业级

定量所规定的体积

浓盐酸

工业级

定量所规定的体积

活性炭

针型

定量所规定的质量

7.2技术经济指标的计算：

发酵液到精品的收率=实际得到的纯X产品重量/理论应得X产品重量×100%

实际得到的纯X产品为生产过程中实际得到的精品重量乘以其百分含量，理论应得X产品为发酵液的体积乘以发酵液的效价。

各工序物料出品率中，上工序移交下来的有效并经复核的物料数量，为下工序计算收率的理论产量。

7.3物料平衡的计算

理论上物料平衡应为发酵液的量×发酵液效价＝精品的量×精品中X产品的百分含量＋菌体的量×菌体中X产品的效价＋一次母液的量×一次母液中X产品的效价＋二次母液的量×二次母液中X产品的效价＋一次淋洗液的量×一次淋洗液中X产品的效价＋二次淋洗液的量×二次淋洗液中X产品的效价

物料如果不平衡，由车间技术员找出不平衡的原因，并填写《偏差处理单》，按《生产过程偏差处理规定》进行处理。

8、主要设备一览表及其生产能力：

设备名称

主要参数

型号规格

产地

一级种子罐

二级种子罐

补料罐

补料罐

发酵罐

絮凝缸

板框过滤器

纳滤膜

结晶釜

三足离心机

脱色釜

袋式过滤器

三足离心机

沸腾干燥器

混合机

定量包装机

9、技术安全及劳动保护：

9.1操作者须穿戴劳动保护品上岗。

9.2生产区内严禁吸烟。

9.3车间内应设置灭火装置。

9.4每日工作完毕，应由安全员或值班人员检查水、电、压缩空气及蒸汽的开关是否切断。

9.5严格按各设备的标准操作规程进行安全操作。

若出现异常情况，及时关闭电源、气源，及时请修处理，并向车间主任汇报。

9.6废水不能直接向下水道倾倒，严格按照《废水处理操作规程》处理。

10、岗位定员及生产周期：

10.1岗位定员：

岗位

定员

岗位

定员

发酵

9人

车间主任

2人

酸化、絮凝、板框过滤

6人

浓缩、结晶、离心

6人

脱色、浓缩、结晶、离心

6人

干燥、打包

6人

10.2生产周期：

生产一批不超过7天。

11、附录（常用理化常数换算表）：

11.1重量单位：

①T（吨），1T＝1000kg；②kg（千克或公斤），1kg=1000g；③g（克），1g=1000mg；④mg（毫克），1mg=1000μg；⑤μg（微克）。

11.2容量单位：

①L（升），1L=1000ml；②ml（毫升），1ml=1000μl；③μl（微升）。

11.3体积单位：

①m3（立方米），1m3=1000000cm3；②cm3（立方厘米）。

③L；1m3=103L；

11.4面积单位：

①m2（平方米）；1m2=10000cm2；②cm2（平方厘米）。

11.5长度单位：

①km（千米），1km=1000m；②m（米），1m=10dm；③dm（分米），1dm=10cm；④cm（厘米），1cm=10mm；⑤mm（毫米），1mm=1000μm；⑥μm（微米）。

11.6常用压力表示方法：

①Mpa（兆帕），pa，kg/cm2；②1kg/cm2=98100Pa=0.0981Mpa；

11.7电阻率、电导率：

①电阻率MΩ·cm；

②电导率μS/cm1μS/cm=1/MΩ·cm