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药物化学实验讲义

药物化学实验讲义

主编吴春雷高晓忠

绍兴文理学院药学系药物化学教研室

2009.08

实验室基本知识……………………………………………………3

实验一磺胺醋酰钠的合成………………………………………6

实验二对乙酰胺基苯酚的合成…………………………………9

实验三维生素K3的制备…………………………………………11

实验四香豆素-3-羧酸的Knoevenagel制备…………………13

实验室基本知识

一、实验室安全

药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。

（一）眼睛安全防护

在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。

飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。

为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。

倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。

若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。

（二）预防火灾

有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。

因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。

在实验室内禁止吸烟。

实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。

一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。

如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。

在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。

（三）割伤，烫伤和试剂灼伤处理

.割伤

遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。

大伤口应注意压紧伤口或主血管，进行止血，并急送医疗部门

进行处理。

2．烫伤

因火焰或因触及灼热物体所致的小范围的轻度烫伤、烧伤，可通过立即将受伤部位浸入冷水或冰水中约5min以减轻疼痛。

重度的大范围的烫伤或烧伤应立即去医疗部门进行救治。

3．化学试剂灼伤

对于不同的化学试剂灼伤，处理方法不一样。

（1）酸立即用大量水冲洗，再用3％一5％碳酸氢钠溶液淋洗，最后水洗10—15min。

严重者将灼伤部位拭干包扎好，到医院治疗。

（2）碱立即用大量水冲洗，再用2％醋酸溶液25％醋酸溶液或1％硼酸溶液淋洗，以中和碱，最后再水洗10—15min。

（3）有机物用酒精擦洗可以除去大部分有机物。

然后再用肥皂和温水洗涤即可。

如果皮肤被酸等有机物灼伤，将灼伤处浸在水中至少3h，然后请医生处置。

二、化学药品使用中注意的事项

易燃的有机溶剂（特别是低沸点易燃溶剂）在室温时有较大的蒸气压，当空气中混杂易燃有机溶剂的蒸气达到某一极限时，遇有明火会即发生燃烧爆炸。

而且有机溶剂蒸气都较空气的密度大，会沿着桌面或地面飘移至较远处，或沉积在低洼处。

因此，在实验室中用剩的火柴梗切勿乱丢，以免引起火灾。

也不要将易燃溶剂倒入废物缸中，更不能用开口容器盛放易燃溶剂。

三、废品的销毁

碎玻璃和其他锐角的废物不要丢人废纸篓或类似的盛器中，应该使用专门的废物箱。

不要把任何用剩的试剂倒回到试剂瓶中，因为其一会对试剂造成污染，影响其他人的实验；其二由于操作疏忽导致错误引入异物，有时会发生剧烈的化学反应甚至会引起爆炸。

危险的废品，如会放出毒气或能够自燃的废品（活性镍、磷、碱金属等），决不能丢弃在废物箱或水槽中。

不稳定的化学品和不溶于水或与水不混溶的溶液也禁止倒入下水道。

应将它们分类集中后处理。

对倒掉后能与水混溶，或能被水分解或腐蚀性液体，必须用大量的水冲洗。

金属钾或钠的残渣应分批小量地加到大量的醇中予以分解（操作时须戴防护目镜）。

四、实验的预习、记录和报告

在实验前，对所做的实验应充分做好预习工作。

预习工作包括反应的原理，可能发生的副反应、反应机制、实验操作的原理和方法，产物提纯的原理和方法，注意事项及实验中可能出现的危险及处置办法，应给出详细的报告。

同时还要了解反应中化学试剂的化学计量学用量，对化学试剂和溶剂的理化常数等要记录在案，以便查询。

做好实验记录和实验报告是每一个科研人员必备的基本素质。

实验记录应记在专门的实验记录本上，实验记录应有连续的页码。

所有观察到的现象、实验时间、原始数据、操作和后处理方法、步骤均应及时、准确、详细地记录在实验记录本上，并签名，以保证实验记录的完整性、连续性和原始性。

常见实验报告的格式

实验题目

实验人：

实验日期：

天气：

室温：

一、实验目的

二、反应原理

三、可能发生的副反应

四、化学试剂规格及用量

五、实验操作及实验现象

六、收率计算和结果讨论

实验一

维生素K3的制备

一、实验目的

1、了解亚硫酸氢钠加成物在药物结构修饰中的作用；

2、了解VK3的制备；

3、掌握该反应的氧化和加成特点。

二、实验原理

β-甲基萘因β位甲基的超共轭效应，使甲基所在环的电子云密度较高，在温和条件下，可被铬酸氧化，形成甲萘醌。

2,3位双键再与亚硫酸氢钠加成，得到VK3。

三、主要试剂

β-甲基萘，0.098mol,14g（5g）

重铬酸钾，0.235mol,70g（24g）

浓硫酸，0.856mol,84ml（30ml）

丙酮，28ml（10ml）

亚硫酸氢钠,0.084mol,8.7g（3.6g）

乙醇95%，45ml（12ml）

四、操作步骤

1、甲萘醌的制备

150ml三颈瓶中加入搅拌子，β-甲基萘14g（5g），丙酮28ml（10ml），搅拌溶解。

将重铬酸钠70g溶于105ml水中，与浓硫酸84ml混合，（重铬酸钾10g溶于50ml水中，与浓硫酸30ml混合），在控制温度38－40˚C下缓慢滴加到三颈瓶中，（然后再分批加入重铬酸钾16-20g，根据气温影响溶解度的程度调整）。

加完，在40˚C反应30min。

然后将水浴温度升到60˚C，反应1h。

其后趁热将反应物倒入大量水中，甲萘醌完全析出，过滤，结晶用水洗3次，抽干。

2、VK3的制备

干净的150ml三颈瓶中加入甲萘醌、亚硫酸氢钠8.7g（3.6g）（溶于13ml8ml水中），在水浴38－40˚C下搅拌均匀后，加入乙醇95%22ml（12ml），搅拌30min，冷却到10˚C，结晶析出，过滤，结晶用少量乙醇洗涤，抽干，得到VK3粗品。

3、精制

粗品放入三角瓶中，加4倍量的95％乙醇和0.5g亚硫酸氢钠，在70˚C下溶解，再加入粗品量1.5％的活性碳。

68－70˚C脱色15min，趁热过滤，滤液冷却到10˚C以下，析出结晶，过滤，结晶用少量乙醇洗涤，抽干，干燥，得VK3纯品。

（mp105－107˚C）

注1：

红色为调整的用量。

注2：

重铬酸钾的溶解度：

12.3g（20˚C）,18.1g（30˚C）,26.3g（40˚C）

记录：

得到甲萘醌5.2g，VK3粗品2g。

实验二

香豆素-3-羧酸的Knoevenagel制备

一、目的要求

1、了解香豆素类化合物在自然界的存在形式和生物学意义；

2、学习羟醛缩合反应合成苯并吡喃酮类杂环化合物的原理、方法；

3、掌握Knoevenagel反应的原理、特点和应用。

二、合成原理

香豆素又名1,2-苯并吡喃酮，为顺式邻-羟基肉桂酸的内酯。

存在于许多天然植物中。

香豆素具有香茅草的香气，为重要香料。

其衍生物还用于农药、医药等。

香豆素的合成方法有Perkin法和Knoevenagel法。

Perkin法：

反应时间长，温度高，产率不高。

Knoevenagel法：

这种在有机碱催化作用下促进羟醛缩合反应的方法称为Knoevenagel反应。

该法将Perkin法中的酸酐改成活泼亚甲基化合物，需要有一个或两个吸电子基团增加亚甲基氢的活泼性。

同时，碱性较弱的有机碱作为反应介质避免了醛、酮的自身缩合，扩大了缩合反应的原料使用范围。

三、原料

水杨醛，丙二酸二乙酯，无水乙醇，六氢吡啶，冰醋酸，95％乙醇，氢氧化钠，浓盐酸，无水氯化钙

四、步骤

1、香豆素-3-甲酸乙酯的制备

在干燥的100ml圆底烧瓶中加入4.2ml水杨醛，6.8ml丙二酸二乙酯，25ml无水乙醇，0.5ml六氢吡啶，1－2滴冰醋酸，几粒沸石。

装上回流冷凝管，冷凝管上口安装一个氯化钙干燥管。

加热回流2h。

将反应后的混合液转入锥形瓶，加水3－5ml，冰水浴冷却，使产物结晶析出完全，减压过滤，结晶用冰冷的50％乙醇洗涤2次（每次3－5ml），最好将结晶压紧抽干。

将粗品香豆素-3-甲酸乙酯干燥，称量，计算产率。

如果重结晶可用25％乙醇。

2、香豆素-3-甲酸的制备

100ml圆底烧瓶中加入4g香豆素-3-甲酸乙酯，3g氢氧化钠、20ml乙醇，10ml水，和几粒沸石。

装上回流冷凝管，加热回流，使酯和氢氧化钠全部溶解后，再继续加热回流15min。

将反应后的液体趁热倒入稀盐酸（15ml浓盐酸＋50ml水）中酸化，同时有大量白色结晶析出，冰水浴冷却使结晶析出完全，减压过滤，用少量冰水洗涤结晶，压紧抽干粗品香豆素-3-羧酸。

干燥称量。

计算产率。

如果重结晶可用水进行。

五、思考题

Knoevenagel法制备的反应机理。

一、安全提示

六氢吡啶：

高度易燃，具有腐蚀性。

实验三

磺胺醋酰钠的合成

一、目的要求

1、掌握磺胺类药物的理化性质；

2、熟悉并掌握乙酰化反应的原理和实验操作。

二、反应原理

三、原料：

磺胺，醋酐，NaOH

仪器：

多功能搅拌器，三口烧瓶，搅拌子，温度计（套管），回流冷凝管，胶头滴管（两支），烧杯一只（100ml），10m量筒（2只）

四、实验步骤

1、磺胺醋酰的制备

100ml三颈瓶中加入搅拌子，装好温度计和回流冷凝管，投入17.2g磺胺和22mlNaOH（22.5％）。

水浴50-55˚C，搅拌溶解。

随后滴加醋酐3.6ml，5min后滴加NaOH（77％）2.5ml。

此后，如此每间隔5min交替滴加醋酐和NaOH各2ml，共5次（合计醋酐13.6ml，NaOH12.5ml）。

反应时维持50-55˚C，pH12-13。

加料完毕后，保温搅拌反应30min。

反应完成后，将反应液转入100ml烧杯，加20ml水稀释，用浓盐酸调pH7。

冰水中冷却1-2h，析出固体，抽滤，滤渣弃去。

用浓盐酸调滤液pH4-5，再冰水冷却，析出产品，抽滤，得到产品。

用10％盐酸（三倍产品量）搅拌溶解，放置30min，抽滤除去不溶物。

滤液中加入少量活性炭脱色（室温下），抽滤除去活性炭。

用40％NaOH调pH5，析出产品。

抽滤，干燥，测mp。

要求mp179-184˚C，若不合格，用15ml/g产品的热水重结晶。

2、磺胺醋酰钠的制备

以上所得磺胺醋酰投入50ml烧杯中，少量水湿润，水浴加热到90˚C，加入40％NaOH，使其刚好溶解，pH7-8，趁热抽滤，滤液冷却析出结晶，抽滤，干燥得到产品。

五、思考题

1、磺胺类药物的理化性质有哪些？

2、反应液处理时，pH7时析出的固体是什么？

pH5时析出的固体是什么？

10%盐酸中的不溶物是什么？

3、调节pH12-13很重要。

若碱性过强，产品中磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋酰较少；碱性过弱，则产品中磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少。

实验四

对乙酰氨基酚的制备

一、目的要求

1、了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法；

2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。

二、合成原理

三、步骤

1、对乙酰氨基酚的制备

100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。

再在80ºC水溶液中加热反应30min，放冷，析出结晶，过滤，产品以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得到白色结晶粗品（约1.2g）。

2、精制

100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在抽滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷，析出结晶，过滤，结晶以0.5％亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得纯品（约8g）。

测熔点（mp168-170ºC）。

四、思考题

1、加亚硫酸氢钠的目的是什么？

2、粗品中的杂质主要是什么？

实验三

维生素K3的制备

一、实验目的

1、了解亚硫酸氢钠加成物在药物结构修饰中的作用；

2、了解VK3的制备；

3、掌握该反应的氧化和加成特点。

二、实验原理

β-甲基萘因β位甲基的超共轭效应，使甲基所在环的电子云密度较高，在温和条件下，可被铬酸氧化，形成甲萘醌。

2,3位双键再与亚硫酸氢钠加成，得到VK3。

三、主要试剂

β-甲基萘，0.098mol,14g（5g）

重铬酸钾，0.235mol,70g（24g）

浓硫酸，0.856mol,84ml（30ml）

丙酮，28ml（10ml）

亚硫酸氢钠,0.084mol,8.7g（3.6g）

乙醇95%，45ml（12ml）

四、操作步骤

1、甲萘醌的制备

150ml三颈瓶中加入搅拌子，β-甲基萘14g（5g），丙酮28ml（10ml），搅拌溶解。

将重铬酸钠70g溶于105ml水中，与浓硫酸84ml混合，（重铬酸钾10g溶于50ml水中，与浓硫酸30ml混合），在控制温度38－40˚C下缓慢滴加到三颈瓶中，（然后再分批加入重铬酸钾16-20g，根据气温影响溶解度的程度调整）。

加完，在40˚C反应30min。

然后将水浴温度升到60˚C，反应1h。

其后趁热将反应物倒入大量水中，甲萘醌完全析出，过滤，结晶用水洗3次，抽干。

2、VK3的制备

干净的150ml三颈瓶中加入甲萘醌、亚硫酸氢钠8.7g（3.6g）（溶于13ml8ml水中），在水浴38－40˚C下搅拌均匀后，加入乙醇95%22ml（12ml），搅拌30min，冷却到10˚C，结晶析出，过滤，结晶用少量乙醇洗涤，抽干，得到VK3粗品。

3、精制

粗品放入三角瓶中，加4倍量的95％乙醇和0.5g亚硫酸氢钠，在70˚C下溶解，再加入粗品量1.5％的活性碳。

68－70˚C脱色15min，趁热过滤，滤液冷却到10˚C以下，析出结晶，过滤，结晶用少量乙醇洗涤，抽干，干燥，得VK3纯品。

（mp105－107˚C）

注1：

红色为调整的用量。

注2：

重铬酸钾的溶解度：

12.3g（20˚C）,18.1g（30˚C）,26.3g（40˚C）

记录：

得到甲萘醌5.2g，VK3粗品2g。

实验四

香豆素-3-羧酸的Knoevenagel制备

一、目的要求

4、了解香豆素类化合物在自然界的存在形式和生物学意义；

5、学习羟醛缩合反应合成苯并吡喃酮类杂环化合物的原理、方法；

6、掌握Knoevenagel反应的原理、特点和应用。

二、合成原理

香豆素又名1,2-苯并吡喃酮，为顺式邻-羟基肉桂酸的内酯。

存在于许多天然植物中。

香豆素具有香茅草的香气，为重要香料。

其衍生物还用于农药、医药等。

香豆素的合成方法有Perkin法和Knoevenagel法。

Perkin法：

反应时间长，温度高，产率不高。

Knoevenagel法：

这种在有机碱催化作用下促进羟醛缩合反应的方法称为Knoevenagel反应。

该法将Perkin法中的酸酐改成活泼亚甲基化合物，需要有一个或两个吸电子基团增加亚甲基氢的活泼性。

同时，碱性较弱的有机碱作为反应介质避免了醛、酮的自身缩合，扩大了缩合反应的原料使用范围。

三、原料

水杨醛，丙二酸二乙酯，无水乙醇，六氢吡啶，冰醋酸，95％乙醇，氢氧化钠，浓盐酸，无水氯化钙

四、步骤

1、香豆素-3-甲酸乙酯的制备

在干燥的100ml圆底烧瓶中加入4.2ml水杨醛，6.8ml丙二酸二乙酯，25ml无水乙醇，0.5ml六氢吡啶，1－2滴冰醋酸，几粒沸石。

装上回流冷凝管，冷凝管上口安装一个氯化钙干燥管。

加热回流2h。

将反应后的混合液转入锥形瓶，加水3－5ml，冰水浴冷却，使产物结晶析出完全，减压过滤，结晶用冰冷的50％乙醇洗涤2次（每次3－5ml），最好将结晶压紧抽干。

将粗品香豆素-3-甲酸乙酯干燥，称量，计算产率。

如果重结晶可用25％乙醇。

2、香豆素-3-甲酸的制备

100ml圆底烧瓶中加入4g香豆素-3-甲酸乙酯，3g氢氧化钠、20ml乙醇，10ml水，和几粒沸石。

装上回流冷凝管，加热回流，使酯和氢氧化钠全部溶解后，再继续加热回流15min。

将反应后的液体趁热倒入稀盐酸（15ml浓盐酸＋50ml水）中酸化，同时有大量白色结晶析出，冰水浴冷却使结晶析出完全，减压过滤，用少量冰水洗涤结晶，压紧抽干粗品香豆素-3-羧酸。

干燥称量。

计算产率。

如果重结晶可用水进行。

五、思考题

Knoevenagel法制备的反应机理。

Knoevenagel是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛反应。

根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。

一种是认为醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与碳负离子加成。

这个机理与Knoevenagel最初提出的机理（下图）有些类似。

在Knoevenagel发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。

而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。

[9]因此Knoevenagel认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。

另一种机理（Hann–Lapworth机理）则认为，首先是丙二酸二乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为β-羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。

上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物[10]和β-羟基二羰基化合物[11]都已从不同的反应中分离出来。

一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann–Lapworth机理占主导地位；而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

二、安全提示

六氢吡啶：

高度易燃，具有腐蚀性。