微生物与药品生产卫生知识教材.docx
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微生物与药品生产卫生知识教材
微生物及药品生产卫生知识
GMP办公室编制
第一章微生物基础知识……………………………………………………………………1
一、前言……………………………………………………………………………………1
二、微生物简介……………………………………………………………………………1
三、微生物的形态结构…………………………………………………………………4
四、微生物的营养……………………………………………………………………………6
五、微生物生长的影响因素………………………………………………………………6
六、微生物的生态学分布…………………………………………………………………7
七、微生物污染导致药物变质反应………………………………………………………12
第二章药品生产卫生知识………………………………………………………………15
一、卫生的概念……………………………………………………………………………15
二、污染的概念……………………………………………………………………………15
三、污染源及重点控制方法………………………………………………………………16
四、消毒与灭菌……………………………………………………………………………20
第一章微生物基础知识
一．前言
我们所生活的环境中，到处都存在着大量的微生物。
在一般空气中，微生物达800~3500个/m3，在土壤中达1~500×108个/g，在严重污染的水中可达107个/ml。
（饮用水要求细菌总数≤100个/ml，大肠杆菌≤3个/ml。
经水塔或贮水池贮存后，短期内可繁殖至105~106个/ml。
）人的头皮上有140万个/cm²，两手上约有4~40万个，1g指甲污垢有38亿个，1g粪便可达10~1000亿个。
可以说微生物是无处不在，无处不有。
许多以前被人们认为是极端（高温、高压、强酸、强碱、低温等）甚至是致死的环境，现在已发现生活着各种类型的微生物（称为极端微生物）。
事实说明，微生物有特别顽强的生存、繁殖和变异能力来适应环境。
微生物种类繁多，有的对人有益，有的有害，有的无益也无害。
但在药品生产过程中，不可能对环境中的各种微生物加以区别对待，为保证药品的安全有效，需要对其进行控制。
空气中的微生物多数附着在灰尘上，或以芽孢形式悬浮于空气中，1μm以下者处于悬浮状态，10μm以上者会逐渐沉下来而形成菌尘。
所以也要对尘粒进行控制。
大量临床资料表明，注射剂（尤其是静脉注射剂）如污染了7~12μm的尘粒，可导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的还会致人死命。
而如果污染了细菌，轻则局部红肿化脓，重则引起全身细菌性感染。
因此，对微生物和尘粒进行更加严格的控制对于针剂生产洁净室非常重要。
人是洁净室最大的污染源，占90%左右。
一般男性每人每分钟向周围排放1000个以上的含菌粒子，女性为750个以上。
穿无菌服时，静止时的发菌量为10~300个/min，一般活动时发菌量为150~1000个/min，行走时发菌量为900~2500个/min。
咳嗽一次发菌量为70~700个/min，喷嚏一次为4000~60000个/min。
所以在洁净室中，人的数量和活动应有特别严格的限制。
二．微生物简介
微生物是广泛存在于自然界的一群体形微小（直径小于1mm）、结构简单、肉眼看不见，必须藉助光学或电子显微镜放大数百至数万倍才能观察到的生物。
需要说明的是，微生物是一个比较笼统的概念，界线有时非常模糊。
如单细胞藻类和一些原生动物也应算是微生物，但通常它们并不放在微生物中进行研究。
微生物具有以下特点：
①体积小，面积大；②吸收多，转化快（2000倍体重/h）；③生长旺，繁殖快（20min分裂一次）；④易变异，适应强；⑤分布广，种类多（10万种以上）。
微生物按其结构、化学组成及生活习性等差异可分成三大类：
1．真核细胞型 细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。
真菌属于此类型微生物。
2．原核细胞型 细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。
这类微生物种类众多，有细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和放线菌。
3．非细胞型 没有典型的细胞结构，亦无产生能量的酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。
体积微小，能通过除菌滤器。
病毒属于此类型微生物。
微生物在自然界中的分布极为广泛，空气、土壤、江河、湖泊、海洋等都有数量不等、种类不一的微生物存在。
在人类、动物和植物的体表及其与外界相通的腔道中也有多种微生物存在。
绝大多数微生物对人类和动、植物的生存是有益而必需的。
自然界中氮、碳、硫等多种元素循环靠微生物的代谢活动来进行。
例如空气中的大量氮气只有依靠微生物的作用才能被植物吸收，土壤中的微生物能将动、植物蛋白质转化为无机含氮化合物，以供植物生长的需要，而植物又为人类和动物所利用。
因此，没有微生物，植物就不能新陈代谢，而人类和动物也将无法生存。
另一方面，由极少数微生物引起的传染病发病快、死亡率高、传播迅速、传播范围广，严重危害着人民健康。
三．微生物的形态结构
1．细菌（原核单细胞生物）
细菌按形状可分为：
球菌（0.5~2μm）、杆菌（长1~5μm，宽0.3~1μm）和螺形菌（大小与杆菌相似）。
按革兰氏染色法染色的不同，分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
革兰氏阳性菌的细胞壁表面含较多的磷壁酸，会产生外毒素，如金黄色葡萄球菌；革兰氏阴性菌的细胞壁表面多含脂蛋白和脂多糖，会产生内毒素（即热原），如大肠杆菌。
细菌一般有细胞壁、细胞膜、细胞质、细胞核，有的还有荚膜、鞭毛、菌毛和芽胞等特殊结构。
细菌一般为无性繁殖，以二分法繁殖，几十分钟或1~2小时分裂一次。
资料：
关于芽孢
在温度逐渐降低或营养缺乏时，芽胞杆菌属（如炭疽杆菌）及梭状芽胞杆菌属（如破伤风杆菌）能在菌体内形成一个折光性很强的不易着色小体，称为芽胞。
芽胞是处于休眠状态的细菌，并非细菌的繁殖体，当环境适宜时，可恢复生长繁殖。
芽胞在自然界分布广泛，要注意防止污染。
芽胞的抵抗力强，对热力、干燥、辐射、化学消毒剂等理化因素均有强大的抵抗力，用一般的方法不易将其杀死。
有的芽胞可耐100℃沸水煮沸数小时。
杀灭芽胞最可靠的方法是高压蒸汽灭菌。
当进行消毒灭菌时往往以芽胞是否被杀死作为判断灭菌效果的指标。
2．霉菌（丝状真菌的通称，真核多细胞生物）
霉菌是真菌的一部分。
在培养基上长成绒毛状或棉絮状的菌丝体的真菌统称为霉菌。
霉菌细胞呈狭长的管状，称为菌丝。
菌丝直径比细菌、放线菌大，约2~10μm。
菌丝分枝连接，交错集合在一起的总体称为菌丝体。
霉菌大多数是多细胞微生物，菌丝细胞由细胞壁、细胞膜、细胞质、细胞核和各种细胞器组成。
细胞壁很薄，往往在表面产生色素，使菌落出现各种颜色。
霉菌靠孢子繁殖，有无性繁殖和有性繁殖两种方式，以无性繁殖为主。
有些真菌可用酿酒造酱，或用于发酵生产柠檬酸、葡萄糖酸、酶、抗生素（如青霉素、头孢菌素）；少数真菌能引起各种真菌病。
真菌产生的真菌毒素（如黄曲霉素）有毒。
3．酵母菌（真核单细胞生物，属真菌）
酵母菌以单细胞存在，呈圆形、卵圆形和香肠形，比细菌大，细胞长5~30μm，宽1~5μm。
细胞结构有细胞壁、细胞膜、细胞质、细胞核和各种细胞器等。
酵母菌的增殖分无性繁殖和有性繁殖两个阶段，有三种方式：
芽殖、裂殖、孢子生殖。
酵母菌是重要的工业微生物，用于酿酒，生产单细胞蛋白、B族维生素、核酸、辅酶A、细胞色素C等。
一般对人体无害。
4．放线菌（原核单细胞生物）
放线菌有生长发育良好的菌丝体，呈分枝状，菌丝宽为0.2~1.2μm，革兰氏阳性。
其内部构造与细菌相似，无完整的细胞核。
菌落常呈幅射状，因此称放线菌。
繁殖方式为无性孢子繁殖。
最适pH6.7~7.5，温度25~30℃。
放线菌可用于生产抗生素、维生素和酶类，少数可引起人畜放线菌病。
5．病毒
病毒是一类体积十分微小，结构简单，只含一种核酸（DNA或RNA），没有产生能量的酶系统，只能在活细胞内以复制方式增殖的非细胞型微生物。
病毒在自然界分布非常广泛，在所有其它生物中都有病毒寄居。
病毒是最常见的致病微生物，人类传染病中大约75%是由病毒引起的。
病毒体主要由核酸和蛋白质组成。
病毒体积微小，最大直径300nm（如牛痘病毒），最小直径20nm（如口蹄疫病毒），绝大多数在150nm以下，能通过细菌滤器，用普通光学显微镜看不见，必须用电子显微镜放大数千至数万倍才能看见。
形态多呈球形，少数为杆状或砖形。
噬菌体（细菌病毒）有呈蝌蚪状的。
朊病毒于1982年发现，它很特殊，与一般病毒不同，是一种异常蛋白质，不含有核酸。
与疯牛病（牛海绵状脑病）及人克雅氏病关系密切。
其复制方式不明。
四．微生物的营养
1．水分：
水占细胞浆的70%～90%，是细胞的重要组成成分。
较普遍的观点认为：
只有在含水的环境中微生物才能存活。
但也有人发现在无水碳氢化合物中微生物可长期存活。
2．碳源：
碳源是构成细胞的重要物质。
有些微生物的碳源必须来自有机碳化合物如糖、蛋白质、脂肪、有机酸等（同时利用其化学能），属异养型；有些微生物不需有机碳化合物，以CO2为碳源，属自养型（分为光能自养型和化能自养型）。
3．氮源：
氮是组成蛋白质和核酸的重要元素。
4．无机盐类：
细菌所需无机盐包括磷、硫、镁、铁、钾、钠、钙、氯、锰、锌、钴、铜等。
其中磷、硫、镁、钾、钠、铁需要量较多，其他只需微量。
5．生长因子：
生长因子是某些微生物生长发育所必需，而其自身又不能合成的一类营养物质。
包括维生素、嘌呤和嘧啶等。
五．微生物生长的影响因素
1．营养物
2．pH值：
各种微生物都有其最适宜的pH值，大多数细菌最适pH为6.8~7.4，但一般有较大的容忍度，在4~9也可存活和生长，少数细菌能在极端pH值范围内生长。
真菌适于pH值3~6的微酸性环境，但在2~10也可生长。
3．温度：
微生物适于生长繁殖要有适宜的温度，当超过其最低或最高可耐受的温度时，即停止生长或死亡。
一般细菌最适温度为30~40℃，真菌为20~30℃。
4．氧气：
大多数细菌和所有霉菌都是需氧菌（在有氧环境中才能生长），少数细菌是厌氧菌（在无氧环境中才能生长），有些细菌和酵母菌是兼性需氧厌氧的，在有氧或无氧环境中都能生长繁殖。
5．渗透压：
微生物细胞膜和所有生物膜一样是一种半透膜，可让水自由通过，对溶质则有选择性。
由于细胞壁的保护，微生物能存活在低渗透压的水中。
而在高渗溶液（如高浓度的盐溶液或糖溶液、40%甘油）中，细胞会脱水并停止生长繁殖。
但也有一些专性耐高盐细菌只有在高盐（10~15%）条件下才生长。
6．表面张力：
表面活性剂可降低表面张力，它是影响细菌生长的因素之一。
很多革兰氏阴性菌，特别是大肠菌群可很好地在表面活性剂包围的介质中生长，而大多数革兰氏阳性菌在表面张力低时（0.05N/m）不能很好生长。
阳离子表面活性剂对很多有机体有毒性，阴离子表面活性剂毒性很小，非离子表面活性剂几乎没有毒性，并可成为某些微生物的营养物。
六、微生物的生态学分布
药品的卫生质量受到药品生产的环境和物料的影响，几乎所有的药物均存在被微生物污染的可能性。
诸如，大气环境、制药设备、制药用水、物料、以及操作人员，都可能是造成微生物污染的来源。
这些微生物的生长繁殖，可能使人致病，或者使药物变质失效。
即使是被密封在容器中的无菌制剂，也不能完全幸免微生物的污染，因为加热处理灭菌的过程中可能有某些细菌的内毒素（脂多糖）未被破坏。
而热原质会导致发热反应。
了解微生物的污染源及传播途径，掌握微生物污染的预防原则，就能够达到采取有效措施控制微生物污染的目的，进而达到实施药品GMP生产出高质量产品的目的。
有效控制微生物污染，是药品GMP实施的主要目的。
一、自然界中微生物生态学分布
微生物所具有的个体微小、代谢营养类型多样、适应能力强等特点，使得微生物分布广泛，可以在其他生物不能生存。
同一种细菌可见于多种生态环境，也可以不同形式（共生或游离）存在。
微生物的分布也反映了生态环境的特征，是生态环境各种物理、化学、生物因素对微生物的限制、选择的结果。
在某些生态环境中，高度专一性的微生物存在并仅限于这种生态环境中，并成为特定生态环境的标志。
例如，热泉是嗜热微生物的最重要生态环境。
1.微生物群落
生态环境中的微生物也存在个体、种群、群落和生态系统从低到高的组织层次，与动物、植物相比，微生物具有更强的群体性。
在这个系列中，群落处于关键的位置上，种群的相互作用是特定群落形成和结构的基础，生态系统所表现出来的生态功能也取决于群落的功能。
2.陆生生态环境的微生物
陆生生态环境的主要载体是土壤。
土壤是固体无机物（岩石和矿物质）、有机物、水、空气和生物组成的复合物。
溶解在土壤水中的有机和无机组分可被微生物所利用，土壤是微生物的合适生态环境。
土壤微生物种类齐全、数量多、代谢潜力巨大，是主要主要的微生物源。
但一般来说，微生物处于饥饿状态，繁殖速率极低，当可用的营养物被加到土壤中，微生物数量和它们的代谢活性迅速增加，直到营养物被消耗，而后，微生物活性回复到较低的基线水平。
3.水生生态环境的微生物
水生生态环境主要包括湖泊、池塘、溪流、河流和海洋。
水体中微生物的数量和分布主要受到营养水平、温度、光照、溶解氧、盐分等因素的影响。
微生物在较深水体（如湖泊）中具有垂直层次分布的特点。
在光线充足氧气充足的沿岸带、浅水区分布着大量光合藻类和好氧微生物；在深水区由于光线少、溶解氧低、则多为兼性厌氧菌。
4.大气生态环境的微生物
大气中没有可为微生物直接利用的营养物质和足够的水分，这种环境不适合微生物的生长繁殖。
大气中没有固定的微生物种类。
但由于微生物能产生各种休眠体以适应不良环境，有些微生物可以在大气中存在一段相当长的时间而不至死亡，所以，大气中仍能找到多种微生物。
大气中的微生物来源于土壤、水体和其他微生物源。
进入大气的土壤尘粒，水面吹来的小水滴，污水处理场曝气产生的气溶胶，人和动物体表的干燥脱落物，呼吸道呼出的气体，都是大气微生物的来源。
主要种类有霉菌和细菌。
霉菌常见种类是曲霉、木霉、青霉、毛霉、白地霉等；细菌有球菌、杆菌和一些病原菌。
微生物在大气中的分布很不均匀，所含数量取决于所处环境和飞扬的尘埃量。
附着在尘埃上的微生物，又称为生物粒子。
5.极端环境下的微生物
对极端环境下的微生物的研究，具有以下三方面的重要意义：
（1）开发利用新的微生物资源，包括特异性的基因资源；
（2）微生物生理、遗传和分类乃至生命科学相关学科许多领域，如功能基因组学、生物电子器材（如微生物传感器）等的研究提供新的课题和材料；
（3）为生物进化、生命起源的研究提供新的材料。
按微生物生长的最适温度，可将它们分为嗜冷、兼性嗜冷、嗜温、嗜热和超嗜热4种类型。
还有嗜酸、碱微生物，嗜盐微生物和嗜压微生物。
6.动物体中的微生物
生长在动物体上的微生物是一种类复杂、数量庞大、生理功能多样的群体。
从生态环境空间位置来说，有体表和体内的区别；从生理功能上说，任何生活在动物体上的微生物都有其相应的功能，总体上可以分为有益、有害两个方面。
对动物有害的微生物，与动物的互惠共生关系受到广泛注意和深入研究。
例如，微生物和昆虫的共生，反刍动物瘤胃微生物的分解纤维素而被动物消化利用，海洋鱼类与发光细菌的共生。
7.植物体中的微生物植物的表面和内部都寄生或共生有许多微生物。
8.工农业产品上的微生物及生物性霉变的控制
人类赖以生存的视频以及其他许多生活、生产资料都是微生物生长的潜在基质，可以不同程度上为微生物所利用。
大多数情况下，微生物对这些物质的作用导致霉变、酸败。
工业产品中的微生物大多来源于原料和成品对环境中微生物的吸附，在一定条件下微生物生理活动造成对产品的严重损害。
特别是食品受微生物污染，在合适的温湿度条件下会产生毒素。
二、药品生产中的微生物生态学分布
微生物生长繁殖的速度是十分惊人的，生态分布是十分广泛的，这里有一组数字，可以给参与药品生产的人们一个启迪：
✧每克新鲜植物叶子表面附生着大约100万个微生物。
这就告诉制剂车间办公室内摆上一盆观赏植物是不符合GMP要求，也是不合时宜的。
✧人的皮肤上平均每平方厘米含有10万个细菌，而且繁殖速度惊人，刚洗过的皮肤，在几小时之内细菌就可恢复到原来的数量。
人的肠道内聚集有100万亿左右的微生物，粪便中细菌大约占粪便干重的1/3。
这就告诉人们，为什么便后洗手，而无菌药品车间的操作工为什么不能裸手操作。
✧一般人每个喷嚏的飞沫含有4500～150000个细菌；感冒患者一个喷嚏含有多达8500万个细菌。
有些感冒是具有传染性的。
这就告诉人们，为什么要穿无菌工作服、戴口罩；为什么我国GMP（98版）规定传染病、皮肤病和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
在药品生产中，由于受到各种要素（洁净空气、制药用水、操作人员、物料、设备等）的影响，都可能导致药品的微生物污染。
因此，药品GMP对各种要素都提出防止污染的基本要求。
1.空气中的微生物
空气中的微生物及粒子，是空气洁净技术要解决的主要对象。
尽管空气不是适合微生物生长繁殖的天然环境（不含水分和营养），但是一般的大气环境仍含有不少的细菌、霉菌和酵母菌。
例如，葡萄球菌属、链球菌属等。
空气中的微生物来自灰尘微粒，来自人的皮肤与衣服，以及由谈话、咳嗽、打喷嚏等造成的飞沫。
空气中微生物数量取决于灰尘量和活动状况，例如，有活跃人群比无人群的地方微生物多，不洁的房间比清洁的房间多，潮湿的地方比干燥的地方多。
在药品生产中，减少空气中微生物数量的方法有多种，其中常用的有以下3种方法：
（1）空气洁净技术采用的过滤方法过滤是最常用的方法。
过滤介质种类很多，例如，纤维素、玻璃棉或人造纤维等。
一般应除去大于0.1μm的微粒及微生物。
空气净化装置可用于整个房间如无菌室，也可只限于操作区域局部如超净工作台。
它允许经过过滤的空气气流不断地流过工作区，气流方向可以使垂直的或者横向的，取决于设备的类型及设计。
制药企业应对空气净化装置定期监测检查，确保各种技术参数符合法定的技术标准。
（2）化学消毒方法化学消毒剂种类较多，有一些化学消毒剂如甲醛，因有刺激性，所以作用受到局限。
福尔马林为40%的甲醛溶液，熏蒸在空气中的浓度为1～2mg/L，相对湿度为80%-90%时效果较好，但现已较少用。
使用臭氧发生器的效果已得到证实，现已开始广泛应用。
其灭菌是物理、化学及生物学等综合作用。
（3）紫外线照射方法房间安置固定的或可移动的紫外线灯，采用紫外线波长为240nm至280nm之间，以253.7nm处杀菌力最大。
但穿透力较差，可被不同的物品表面反射。
使用时应考虑灯具的寿命，约1400h（70%）时需更换。
2.制药用水的微生物
工艺用水在制药企业防止污染及作为制药用水方面至关重要。
因为它不仅作为产品的一个成分，而且需用其洗涤或冷却。
药品的微生物污染的关键环节在于工艺用水，因为水是微生物生长代谢的一个必要成分。
在饮用水标准中，大肠杆菌的含量是判断饮用水水质污染程度的指标。
垃圾和工业废液污染的水源中约98%含有革兰氏阴性细菌、微球菌属、噬细胞菌属，此外还有酵母菌、类酵母菌和放线菌。
制药用水的质量，根据工艺需要选用饮用水、纯化水或注射用水。
例如，制备注射剂必须采用注射用水，制备口服制剂需用纯化水。
中国药典收载了纯化水和注射用水的质量标准。
常用的对水消毒的方法，与空气消毒的方法一样，也是化学消毒剂、过滤与紫外线照射3种。
（1）化学消毒剂方法对水的消毒以化学消毒剂方法较常用，效果也最好。
常使用次氯酸钠或通氯气。
在使用中，应注意到水系统中不能留有消毒不到的“死角“。
（2）膜过滤法适用于水系统的连续循环处理。
常用的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
在此之前，还应有其他过滤方法配合。
（3）紫外线照射法在水系统中应用紫外线照射消毒，适用于需要特殊处理的水（如光学透明度要求高），一般都在末端之前。
这种方法因处理过的水无臭无味，而优于化学消毒剂方法；因不产生微生物移居滤器的现象，而优于膜滤器。
因此，在水系统中，这3种方法综合应用，设计安装在适当的位置。
对制药用水的消毒方法除应用于水的本身消毒以外，还必须包括水系统中的设备、管道的消毒问题。
3.厂房建筑与设备表面的微生物
厂房建筑物的内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都可能是微生物寄存的地方。
制药企业生产车间的厂房、库房及实验室都必须清洁整齐。
建筑物表面不透水，光滑平整、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落物、并能耐受清洗和消毒。
设备、管道应易于拆卸、结构简单、便于清洁和消毒。
4.人体的微生物
微生物广泛分布于自然界，人体与自然环境接触，当然也不能例外。
凡是人体体表皮肤与外界相通的腔道如口腔，鼻咽腔、肠道、眼结膜、泌尿生殖道均存在不同种类的微生物，其中有些微生物可以长期寄居在人的体表、皮肤和黏膜上。
这种正常状态的微生物群有一定的种类和数量，与宿主及体外环境三者保持动态平衡，有益于宿主健康，构成相互依赖，相互制约的生态学体系，这类微生物称为“正常菌群“。
人体各部位的正常微生物
部位
常见的微生物
皮肤
葡萄球菌、枯草杆菌、类白喉杆菌、大肠杆菌、非致病性抗酸杆菌、真菌
口腔
葡萄球菌、甲型链球菌、奈氏菌属、类白喉杆菌、乳酸杆菌、梭形杆菌、放线菌、拟杆菌、螺旋体、真菌
肠道
葡萄球菌、粪链球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、乳酸杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、拟杆菌、双歧杆菌、真菌、腺病毒
鼻咽腔
葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、奈氏菌属、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌、真菌、腺病毒
外耳道
葡萄球菌、类白喉杆菌、铜绿假单胞菌、
眼结膜
葡萄球菌、结膜干燥杆菌
尿道
男性尿道口：
葡萄球菌、大肠杆菌、拟杆菌、耻垢杆菌
女性尿道口：
革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌
阴道
葡萄球菌、乳酸杆菌、阴道杆菌、拟杆菌、双歧杆菌、类白喉杆菌、大肠杆菌、白色念球菌、支原体
由于人体携带有不同种类的微生物，因此在药品生产的全过程中，每个工序都有可能发生由人体微生物造成药品污染的危险。
例如，有的通过未经清洁消毒的手直接接触药品使其污染，有的通过谈话、咳嗽等造成污染，有的则经其他途径的接触而引起药品的污染。
皮肤上不同部位所带细菌数量
部位
细菌数量
手部
100～1000/cm²
前额
1000～100000/cm²
头皮
约100万/cm²
腋窝
约1000万/cm²
鼻腔分泌物
约1000万/g
唾液
约10亿/g
粪便
710亿/g
在药品生产中，由于操作人员操作不注意或者个人卫生情况欠佳时可能通过手、伤口、咳嗽、喷嚏以及衣服、头发等各种渠道将微生物转移给药物制剂。
在非无菌药品生产中，一般要求操作人员清洗和消毒双手，穿上专用工作衣帽进行操作，即可减少微生物污染。
在制备无菌药品（包括注射剂及无菌眼制剂）时，要求操作人员严格按照无菌操作的更衣程序，严格清洗和消毒双手，穿戴全套的无菌工作衣帽（包括猴服等操作衣、裤、鞋、口罩和手套），并经无菌风淋室，才能进入无菌操作间。
5.物料的微生物
物料是指原料、辅料和包装材料等。
原辅料可能将大量的微生物带入到药物制剂中。
因此，选用符合标准的原辅料，将有助于控制药品和环境的污染水平。
包装材料，特别是内包装材料（如蛋白瓶、西林瓶），一方面包装药品，另一方面防止外界微生物进入药物中。
若处理不当，在药品储藏和运输过程中，极易引起污染，造成严重后果。
玻璃容器可能沾有细菌与真菌孢子，可用吹起或洗涤方法移去附着在玻璃上的灰尘微粒，必要时进行消毒灭菌处理。
塑料瓶一般不易被污染，但也要有防范污染的措施。
包装纸和纸箱要求表面光滑、坚固、平整、无裂缝。
总之，包装材料应考虑不同需要加以
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