化学结构与药物代谢_精品文档.ppt

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化学结构与药物代谢,概述,对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。

当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。

药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。

概述,药物代谢的定义：

是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物的代谢通常分为二相：

第I相生物转化和第II相生物转化。

不同化学结构的药物的代谢情况不同。

内容,药物代谢的酶第I相的生物转化第II相的生物转化药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用,rest,break,药物代谢的酶,第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。

参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧化-还原酶和水解酶。

细胞色素P-450酶系还原酶系过氧化物酶和其他单加氧酶水解酶,第I相的生物转化,一、氧化反应芳环的氧化含烯烃和炔烃药物的代谢烃基的氧化脂环的氧化胺的氧化醚的氧化,第I相的生物转化,二、还原反应羰基的还原硝基的还原偶氮基的还原其他基团的还原,第I相的生物转化,三、卤代烃的脱卤素反应在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外；其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。

在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。

如吸入性全身麻醉药氟烷,第I相的生物转化,四、水解反应水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。

如：

琥珀酰胆碱；阿司匹林；酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行.,第I相的生物转化,体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。

如可卡因；酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。

如酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。

如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因；体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。

这种酶的立体专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药。

第II相的生物转化,定义：

第II相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。

通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。

第II相的生物转化,轭合反应的步骤：

分两步进行首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式；然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的代谢产物结合，形成代谢结合物。

药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。

对于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如对氨基水杨酸。

第II相的生物转化,一、葡萄糖醛酸的轭合二、硫酸酯化轭合三、氨基酸轭合四、谷胱甘肽轭合五、乙酰化轭合六、甲基化轭合,亲水性增加,亲水性减少,药物代谢的影响因素,1、种属差异性2、个体差异性3、年龄的差异4、代谢性药物的相互作用,药物代谢在药物研究中的作用,通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。

一、对新药分子合理设计研究的指导作用利用药物代谢的知识设计更有效的药物通过修饰缩短药物的作用时间通过修饰延长药物的作用时间利用药物代谢知识进行先导化合物的优化主要有药物的潜伏化和软药设计,药物代谢在药物研究中的作用,二、对新药研究的指导作用三、在药物研究中的意义提高生物利用度指导设计适当的剂型解释药物的作用机理四、寻找和发现新药,官能团化反应,第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

轭合反应,第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。

但是也有药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合反应，即可排出体外。

细胞色素P-450酶系（CYP-450）,细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要的作用。

CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。

（包括失去电子、脱氢和氧化反应）CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

细胞色素P-450酶系,CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。

CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。

CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。

还原酶系,还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。

参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化还原酶系。

这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。

还原酶系,硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP450酶系对这些基团也有还原作用。

另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。

醛-酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。

在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。

过氧化物酶和其他单加氧酶,过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最类似的一种酶。

这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。

其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。

单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺-羟化酶。

FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成N氧化物，二硫醚氧化生成S氧化物。

水解酶,水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。

然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。

但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。

酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。

其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。

通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。

含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450酶系催化下进行的。

（1）步骤为：

芳香化合物在酶催化下先氧化成环氧化合物;由于环氧化合物比较活泼，其出路：

在质子催化下发生重排生成酚；（为主）被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。

生成的环氧化合物在谷胱甘肽-S-转移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。

环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。

含芳环药物的氧化代谢,

（2）取代基团对芳环药物氧化产物的影响供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。

含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。

（3）芳环的氧化代谢部位受立体位阻的影响通常发生在立体位阻较小的部位。

如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。

含芳环药物的氧化代谢,（4）二苯环的氧化如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。

若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。

如抗精神病药氯丙嗪易氧化成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。

如镇静催眠药地西泮的氧化代谢发生在5位的苯环上，而不发生在含氯取代的苯环上。

含芳环药物的氧化代谢,二苯环氧化的出路：

萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1,3-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。

（5）其他芳环的氧化多核芳烃含芳杂环,含烯烃和炔烃药物的代谢,1、含烯烃药物的代谢

（1）步骤为：

烯烃化合物被代谢生成环氧化合物。

这些环氧化合物的出路：

产生的环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。

（主要）环氧化合物可以被转化为二羟基化合物；例如抗癫痫药物卡马西平的代谢环氧化合物可将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

如黄曲霉素B1。

含烯烃和炔烃药物的代谢,2、炔烃类药物的代谢根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同：

若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N烷基化反应，此反应会使酶不可逆去活化。

若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮中间体的出路：

该烯酮可能被水解成生羧酸；该烯酮可能和蛋白质进行亲核性烷基化；,烃基的氧化,许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。

药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。

氧化反应发生的部位：

氧化反应常发生在烃链的末端碳（-氧化）或末端前一个碳原子（-1）氧化及连有支链的碳原子上。

脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。

如非甾体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生-氧化，（-1）氧化和苄位氧化。

类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化。

如镇痛药喷他佐辛的代谢。

脂环的氧化,含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。

如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环环已脲。

醋磺已脲,胺的氧化,含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢。

N-脱烃基反应或脱氨基反应：

无-氢的氨基药物不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。

胺的氧化,仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。

如利多卡因;丙咪嗪药物在体内脱烃基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。

含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。

如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。

醚的氧化,芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。

一般过程是含-H的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚。

甲基醚最易被脱去；烷基较长时-碳氧化较慢，常发生或（-1）氧化;如可待因；含硫化合物的氧化途径有三种：

S-脱羟基化，脱硫和S-氧化;如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。

羰基的还原,醛的氧化在体内几乎很少。

酮羰基通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。

对于具有手性的酮类药物，还原酶具有立体专一性的还原能力：

脂肪族和芳香族不对称羰基在酶催化下生成一个手性羟基，主要是S-构型。

如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成S-（-）-代谢物为主;,羰基的还原,还原酶在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。

如抗凝血药华法林还原酶代谢的立体专一性在不同种属间有差异。

如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成6-醇，在人体和兔体内代谢生成6-醇。

-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳-碳双键的还原和羰基还原。

芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系、消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。

还原是一个多步骤过程，其间