阿托伐他汀合成.docx

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阿托伐他汀合成

题目：

阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究

姓名：

髙晔

学号：

************

*******

时间：

2014-06-14

摘要：

阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。

大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。

本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。

希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。

关键词：

阿托伐他汀中间体合成

第一章他汀类药物的研究背景及意义

1.1他汀类药物简介

心血管疾病（包括冠心病和动脉粥样硬化）是一类严重威胁人类健康的疾病。

近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。

研究表明，血浆胆固醇（CH）水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-CH）水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。

抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。

胆固醇合成过程复杂，有近三十步酶促反应，可划分三个阶段：

①由B-羟基-B-甲基戊二酰酶A（HMG-CoA）经羟甲基戊二酰酶A还原酶（HMG-CoAreductase）催化生成甲羟戊酸（mevflonicacid，MVA）；

②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；

③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。

理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一部反应都可以达到控制胆固醇过高的目的。

然而,若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累而引起严重的副反应，这一发现使人们放弃了对抑制后续步骤的研究。

HMG-CoA还原酶作用于胆固醇合成的初始步骤且为重要的限速酶，寻找该酶的抑制剂用作调节高血脂症的有效药物成为近年来人们关注的热点。

他汀类药物，（3R，5S，6E）-3，5-二羟基-6-庚烯酸（酯或盐），就是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它可竞争性抑制胆固醇合成过程中的跟速酶HMG-CoA还原酶，而降低体内的内源性合成的胆固醇水平，选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆同醇形式从有害到无害。

这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物。

他汀类药物上市。

就表现出了强大的市场竞争力。

第一个上市的他汀类药物是美国默克公司（MerckCo．）研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市，该药上市后仅数年，销售额即突破10亿美元大关，90年代初期就已经成为世界十大畅销药物之一。

随后，疗效更好的辛伐他汀（Simvastatin）及普伐他汀钠（PavastatinSodium）也分别在1988年和1989年上市，获得了更大的成功。

90年代后，氟伐他汀（Fluvastatin），阿伐他汀（Atorvastatin）和赛伐他（Cerivastatin）又相继上市，90年代他汀类药物的年销售额以20％的年他汀类新药物的合成平均增长率增长。

1995年，他汀类药物的全球总售额为53亿美元，到1999年总销售额已超过了100亿美元。

在预测2005年全球最畅销的15种药物中，他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂就占了三席，总金额超过200亿美元。

1.2阿托伐他汀的简介

1.2.1阿托伐他汀的背景

阿托伐他汀的化学名为（3R,5R）-7-[2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-（苯氨基甲酰基）吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐,它是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞（Pfizer）公司共同开发的他汀类血脂调节药,1997年在英国率先上市。

由于可以大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，具有高活性、低毒低副作用等优点。

活性优于在它之前的所有他汀类药物,且毒副作用小,因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头,2000年后一跃成为全球销售额最高的药物,2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个销量额破百亿美元的药品，并连续七年全球销售总额过百亿。

其研究愈发的引起人们的关注，巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究,有关其全合成的研究不断被报道。

1.2.2阿托伐他汀的物化性质

分子式:

C33H33CaFNO5 

分子量:

582.6947 

熔点 176-178℃

熔点:

176-178℃

结构式及立体结构式：

1.2.3阿托伐他汀的作用机理

是一种新型羟甲基戊二酶辅酶A（HMG—CoA）还原酶抑制剂，阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，它通过长时间持续竞争性抑制作用，降低血浆中胆固醇合成总量，从而抑制了VLDL的生成，降低甘油三酯水平；另外，阿托伐他汀可增加产生肝细胞表面LDL受体的mRNA表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，增加血浆LDL-胆固醇的清除，保持细胞内胆固醇内环境的稳定，同时也降低载脂蛋白的水平。

适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

（1）抑制HMGu-CoA还原酶

HMG—CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。

当前所使用的几种HMG-CoA丕原酶抑制剂都具有相同的作用机制。

然而，动物实验表明，这类药物并非完全一致胆固醇的合成，给药后仍有足够的胆固醇以完成生理功能，例如胆固醇的合成和细胞的生长，阿托伐他汀吸收后即有生物活性。

（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受体

阿托伐他汀通过对VLDL必需的。

阿托伐他汀通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成分泌减少。

VLDL是携带和转用三酰甘油所必需的，VLDL-C又是LDL-C的前提，故阿托伐他汀可使三酰甘油、VLDL-C、LDL-C均降低。

（3）抗动脉粥样硬化作用

阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫的形成，对延迟动脉粥样硬化病有利。

阿托伐他汀可防止动脉粥样硬化瓣破裂。

体外实验表明可抑制平滑肌增殖和转移。

1.2.4阿托伐他汀国内外研制情况

1991年美国华纳-兰伯特公司发明了立普妥，于1997年首次上市，由辉瑞公司代理销售。

2001年辉瑞公司完成对华纳-兰伯特的收购，完全将立普妥归于帐下。

2000年，立普妥进入中国。

在国内，北京红惠制药有限公司与1999年9月获得了阿托伐他汀钙及片剂的新药证书和生产批件；2001年2月，广州南新制药有限公司、天然药物及仿生药物国家重点实验室、湖南迪诺制药有限公司也获得了阿托伐他汀钙及片剂的生产许可。

1.2.5国内外市场情况

在国际上，阿托伐他汀品牌药全球销售一路飙升，2002年销售额创历史新高，也创下了重磅炸弹药全球销售的新记录，达到了79亿美元。

在国内，阿托伐他汀钙国内由红惠制药有限公司于1999年在辉瑞公司的利普妥获得行政保护前获得了生产批文。

2001年红惠公司开始向医院推广阿托伐他汀钙（商品名阿乐）。

2001年16大典型城市样本医院的购药金额为101.6万元，购药量为15.0万片，2002年购药金额增至771.4万元，增加了6.6倍，购药量为114.0万片，增加了6.6倍，可以说，无论是购药金额，还是购药量均呈快速递增态势。

2003年一季度购药金额为321.2万元，较2002年同期增长了260.5%；购药量为48.1万片，较2002年同期增长了265.0%。

根据ATPIII，由于高脂血症诊断标准的改变，预见会有更多的美国人因高胆固醇而接受治疗：

接受膳食治疗者将会从5200万增至6500万，接受药物治疗者将会从1300万增至3600万。

在我国，心脑血管疾病发病率、死亡率近年来逐年上升，发病率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。

近年来国内学者进行了一些调查研究，得出的结论是中国城镇居民的血脂水平要高于农民，成年人血TC随年龄而增高，50岁以前男性血TC高于女性，但50岁以后女性血TC增高的幅度超过男性；平均值亦比男性为高，LDL-C的变化趋势与TC相同。

TG亦随年龄而增高。

TC与TG均在60～80岁时达到最高水平，尔后便下降。

而HDL-C在男性各年龄组相对稳定而无明显差异，但较美国的同年龄人群为高，而中美两国中年女性的HDL-C水平无明显差别。

在地区分布上呈现北高南低，西高东低的特点。

由高脂血症发病的这些特点可以预见，随着我国人口老龄化进程的加速，城市化发展的加速以及生活方式的日渐西化，未来我国高脂血症的发病率和发病人数将会继续增长。

1.2.6知识产权情况

阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893。

在中国有行政保护，与1999年9月30日授权，授权号：

B-US99093016，到期日：

2004年7月21日。

1.2.7阿托伐他汀的研究意义

阿托伐他汀（Astorvastatin）作为一种合适的一线降脂药物，它能有效降低冠心病的发生率和死亡率。

该药为最新合成药物，医学界公认比天然微生物发酵，半合成的他汀类药物好，患者使用时，起始剂量即有优异的调脂达标率。

2005年一季度销售数据山显示，增长率比上一年四季度有了较大增长，正在以大幅增加的速率逐渐吞噬着国内调血脂药物的市场。

目前阿托伐他汀为在保护期内的新药品种，但是在专利保护期终止后，必将出现群雄逐鹿的市场局面。

因此，对于我国研制开发阿托伐他汀降脂药具有巨大重要意义。

第二章阿托伐他汀中间体的合成

2.14-氟-

-（2-甲基-1-氧丙基）-

-氧-N，

-二苯基苯丁酰胺的合成

4-氟a（2-甲基-1-氧丙基）-

-氧-N，

-二苯基苯丁酰胺是合成阿托伐他汀所需要的重要中间体。

2.2异丁酰乙酸酯的合成

文献报道了两种合成异丁酰乙酸乙酯的方法：

一种是乙酰乙酸乙酯在乙醇镁的作用下，和异丁酰氯在0～5。

C缩合生成n一异丁酰乙酰乙酸乙酯，再进一步在100。

C左右脱羧得到异丁酰乙酸乙酯，总收率为20％；另一种是丙二酸单乙酯在正丁基锂的作用下，和异丁酰氯反应，生成异丁酰乙酸乙酯，此法产率为80％，反应温度一70~．65℃。

前一种方法产率太低，第二种条件苛刻，而且正丁基锂价格昂贵，均不适宜工业化。

又有报道酮酯合成的方法主要有如下几种：

其一，酯缩合法。

酯缩合反应是二分子酯在碱的作用下失去一分子醇形成

-羰基酯。

同一种酯的酯缩合反应是制备B．酮酸酯的重要方法，两个不同的酯的缩合反应在制备上价值很小，因为一般是得到各种最终产物的混合物。

本文拟分别用丙二酸二甲酯和乙酰乙酸甲酯与异丁酸甲酯再进一步脱羧得到产品异丁酰乙酸甲酯。

其二，醇镁法。

本文拟丙二酸二乙酯在醇镁的作用下，和异丁酰氯反应生成异丁酰丙二酸二乙酯，再进一步脱羧得到异丁酰乙酸乙酯。

其三，氯化镁／三乙胺法。

这种方法与前一种类似，只是用氯化镁／三乙胺代替了醇镁。

本文拟对丙二酸单乙酯钾和异丁酰氯在氯化镁／三乙胺的作用下合成异丁酰乙酸乙酯进行研究。

2.34-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成

文献报道合成4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的方法有两种，方法一，异丁酰乙酸甲酯在乙酸催化下和苯胺反应，产率为66％；方法二，异丁酰乙酸乙酯和苯胺在甲苯中反应，乙二胺作催化剂，产率为69％。

另外参照其类似物的合成方法，4-甲基-3-氧-N．苯戊酰胺可以通过异丁酰乙酸乙酯和苯胺在二甲苯中反应，并蒸出生成的乙醇。

本论文拟对上述三种方法做以比较，得到最佳的方案。

2.34-甲基-3羰基-N-苯-2-（苯亚甲基）戊酰胺的合成

通过Knoevenagel反应可以由4-甲基-3-氧_N-苯戊酰胺和苯甲醛得到4-甲基-3-羰基-N-苯-2-（苯亚甲基）戊酰胺。

4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺有两个吸电子基团，吸电子能力很强，在仲胺等的作用下，可以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。

弱碱作为催化剂，可以避免4-甲基-3-羰基-N-苯戊酰胺自身的缩合。

此反应在甲苯等溶剂中进行，通过分水器将产生的水分离出去，使平衡向生成产物的方向移动。

2.44-氟-a-（2-甲基-卜氧丙基）-Y-氧-N，

-二苯基苯丁酰胺的合成

4-氟-a-（2-甲基-1-氧丙基）-Y-氧-N，

-二苯基苯丁酰胺是在催化剂存在下由4-甲基-3-羰基-N-苯-2-（苯亚甲基）戊酰胺和对氟苯甲醛制备的，这是第一个成功将Stetter反应用于酰胺类化合物合成的例子。

Stetter反应的催化剂是卤代噻唑，本论文拟制备几种卤代噻唑，并研究各种催化剂的催化性能。

第三章阿托伐他汀的合成路线

3.1路线一：

以2-（4-氟苯基）-2-溴-乙酸乙酯为起始原料

2-（4-氟苯基）-2-溴-乙酸乙酯与3-氨基-1-丙醛缩乙二醇反应生成

-氨基酯。

该化合物与叔丁酰氯反应后的产物脱酯与3-苯基丙炔酰苯胺进行3+2环加成反应。

再经过脱保护得中间体2阿托伐他汀醛，2再与乙酰乙酸乙酯反应引进侧链，经过还原、水解等步骤，最后得到目标化合物阿托伐他汀（Scheme1）。

这是在US4681893中第一次报道的外消旋阿托伐他汀的合成路线，另外在3+2环加成过程中会形成异构体。

3.2路线二：

以异丁酰乙酰苯胺为起始原料

化合物l亦可以以异丁酰乙酰苯胺为起始原料，在

-丙氨酸的催化下与苯甲醛进行Knoevengale缩合，产物与对氟苯甲醛在催化剂作用下进行Stetter反应得到（土）一对氟-2-（2甲基-3-氧丙基）-4-氧N，3二苯基一苯丁酰胺化合物2（Scheme2）。

Stetter反应曾用过氰化钠等氰化物作为催化剂，后来改用更为安全的噻唑筠盐催化剂，但是价格比较昂贵。

化合物2再与3-氨基-卜丙醛缩二乙醇进行Paal-Knorr吡咯合成反应等步骤得到目标化合物阿托伐他汀。

3.3路线三：

将路线二略作改进，可以直接得到目标化合物，即将化合物2与手性中间体3二羟氨基庚酮酯进行Paal—Knorr吡咯合成反应即可得阿托伐他汀钙（Scheme3）。

3.4路线四：

以阿托伐他汀醛为起始原料

阿托伐他汀醛与（S）-2-羟基-l，2，2-三苯基乙酸乙酯在锂铝氢的作用下不对称地引进了侧链生成化合物（R）-5-【2-（4-氟苯）-5-异丙基-3-苯基-4-（苯氨甲酰）-1-吡咯卜】-3-羟基戊酸-【（S）-2-羟基-l，2，2-三氟苯】-乙酯。

再经过还原等步骤最后形成有光学活性的阿伐他汀内酯化合物。

该反应的总收率为84％1HI。

该内酯化合物可在碱性水解条件下生成所得目标化合物阿托伐他汀钙（Scheme）

3.5路线五：

以苯乙酸为起始原料

化合物2可以用苯乙酸和氯化亚砜反应制备苯乙酰氯，与氟苯在三氯化铝催化下进行Friedle-Crafts酰化反应得到对位酰化产物4-氟-苯基苄基酮。

对该化合物的羰基嵛唤堑袖寤玫结-溴-4-氟-苯基苄基酮。

然后在乙醇钠的作用下与异丁酰乙酰苯胺缩合得到（±）-对氟-2-（2-甲基-3-氧丙基）-4-氧-N，3-二苯基-苯丁酰胺化合物2。

该制备化合物2的路线起始原料廉价，所用试剂均为常用试剂，适合大量合成，总收率为64．4％。

该化合物2进一步与手性的二羟氨基庚酮酯反应得最终的阿托伐他汀（Scheme5）

3.6路线六：

以L一缬氨酸为起始原料

起始原料L-缬氨酸与无水甲醇在氯化氢气体作用下酯化，再与溴苄反应生成N一苄基一缬氨酸甲酯。

该化合物与4-氟苯甲酰氯在冰浴下进行酰化反应，再水解得到化合物N-苄基-N-（4-氟苯甲酰）-缬氨酸。

然后再在DCC的甲苯溶液中和3一苯基丙炔酰苯胺发生l，3一偶极环加成反应，得到比率为1：

1的吡咯异构体，最后脱苄基得到吡咯化合物4（Scheme6）。

虽然也存在异构体的问题，但是该方法提供了一种潜在的制备阿托伐他汀的新途径。

3.7路线七：

从化合物2出发，合成阿托伐他汀的路线，由于没有异构体产生，因此有很大的工业应用前景。

但是关于手性中间体3二羟氨基庚酮的合成路线，大多要用到剧毒的氰化物，所以应用时要受到限制。

下面介绍一种从氰乙酸乙酯出发的合成路线。

第四章总结

与已在临床上应用来的其他他汀类降血脂药物相比，阿托伐他汀具有一定的特点和优势，是一个强效、安全的酱汁药物，其市场正不断在扩大，值得进一步研究和在临床上扩大应用，以期待进一步对该药的实际应用价值应用价值作出客观评价。

而其合成方法也有待于改进，提高产率。

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