卤代酮的合成.docx

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卤代酮的合成

经典化学合成反应标准操作

目录

1．前言2

2.直接卤化2

3．经重氮酮制备4

4．从weinreb酰胺制备6

5．傅克酰基化合成卤代酮7

6其他合成α-卤代酮的方法9

1．前言

α-卤代酮的合成广泛应用于现代有机合成中，多用于溴的烷基化、合成咪唑及噻唑等杂环类化合物，其合成方法常用直接卤化、经重氮酮制备、经Weinreb酰胺制备、傅克酰基化等方法合成。

2.直接卤化

酮的α-氢易被取代，可以直接合成α-卤代酮。

一般操作是将酮与卤素于醋酸、氯仿、DMF或水中反应。

除卤素外，硫酰氯、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐（C5H5NH.Br3）、三卤化三甲基苄基铵盐等也可以做卤化试剂。

对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，可以良好产率（80~90%）生成α-卤代酮。

不对称酮卤代，往往生成α-及α’-卤代酮的混合物。

由于酮卤代的决定步骤是酮的烯醇化，因此，易形成烯醇的方向优先卤代。

例2-甲基环己酮与亚硫酰氯作用，多取代的α-氢优先氯代。

若利用双（二甲基乙酰胺基）三溴化氢做溴化剂，可使不对称酮在少取代一边溴代。

若将不对称酮首先转变成为一定构型的烯醇盐，继而卤代，是区域定向卤代的新方法。

另外，甲基酮可用甲基格式试剂与相应的Weinreb酰胺来制备，如下例即是先合成甲基酮，后溴化来合成α-溴代酮的。

合成实例一

Asuspensionofketone2A（700mg,2.17mmol）inaceticacid（15ml）washeatedto70℃,followedbyadditionofbromine（347mg,2.17mmol）.Afterthemixturewasstirredat70℃for3h,thesolventwasevaporatedandtheresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytogivethecompound2B（591mg,68%）.

合成实例二

Bromine（7.99g,50mmol）inCHCl3（20ml）wasaddedinadropwisemannertoastirredsolutionof2,5-dimethoxy-4-bromoacetophenone2C（12.95g,40mmol）inCHCl3（100ml）at5℃.Aftertheadditionwascompleted,thereactionmixturewasallowedtowarmtoroomtemperatureandstirredforanadditional2h.Themixturewaspouredontocrushedice,theorganicportionwasseparatedandwashedwithwater,saturatedNaHCO3solution,andagainwithwater.ThesolutionwasdriedMgSO4,andevaporatedtodrynessunderreducedpressuretogiveacrudeproduct.TheproductwasrecrystallizedfromMeOHtoyield14.70g（87%）ofthedesiredbromoacetophenone2Dasawhitesolid.

合成实例三

Toasolutionof1-（2-aminopyrimidin-4yl）ethanone（412mg,3mmol）inglacialaceticacid（1mL）and48%aq.HBr（0.3mL）,bromine（0.153mL）inaceticacid（0.4mL）wasaddedandtheresultingorangesolutionwasstirredatRTfor1.5hours.Afterdilutingwithethylacetate（15mL）,theprecipitatewasfilteredandwashedwithethlacetatethusaffordingthetargetcompoundasawhitishsolid（580mg,65%）.

合成实例四

Benzyltrimethylammoniumtribromide（4.17g,10.7mmol）wasaddedtoasolutionofCompound2E（4.00g,10.7mmol）inCH2Cl2-MeOH（5:

2,25mL）.ThemixturewasstirredatRTfor3h.AtthistimethereactionmixturewasconcentratedinvacuoandH2O（15mL）wasadded.Themixturewasextractedwithdiethylether（3×20mL）.Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine（15mL）,driedoverMgSO4,filteredandconcentratedinvacuo.Theresiduewaspurifiedbysilicagelchromatography（hexanes:

EtOAc,3:

1）toaffordtoaffordCompound2F（3.97g,8.8mmol,82%）asathickyellowoil.

3．经重氮酮制备

不对称酮卤代时，有时无法得到单卤代产物。

此时，从酰氯或活泼酯经重氮酮合成α-卤代酮可以顺利得到单卤代产物。

重氮酮常用重氮甲烷的醚溶液加到相应的酰氯或活波酯中制得，也可以用三甲基硅重氮甲烷处理相应的酰氯制得。

重氮酮用相应的卤化氢处理即可高产率得到α-卤代酮。

合成实例一

Toasolutionofcompound3A（0.7g,4.3mmol）inDCM（15ml,2dropsofDMF）wasaddedoxalylchloride（0.55ml,6.47mmol）.ThereactionmixturewasstirredatRTfor10min,atrefluxfor1h.Thenthesolventwasremovedinvacuo.TheresiduewasdissolvedinTHF（8ml）,thenthemixturewascooledto0℃.Diazomethaneinether（42ml,21mmol）wasthenaddedslowly,thereactionsolutionwasstirredat0℃for1h,followedby2hatRT.Thereactionmixturewascooledto0℃again,and1.2mlof35%ofHBrinaceticacidwasaddedslowly.ThereactionmixturewasstirredatRTovernight.Thereactionsolutionwaspouredintocooledwater,andextractedwithEtOAc.Theorganiclayerwaswashedwithwater,saturatedammoniumchlorideandbrine,driedoversodiumsulfate.Thesolventwasconcentratedunderreducedpressuretoafford1gofα-bromoketone3B（yield80%）.

Note:

Preparationofdiazomethane

Areactionanddistillationapparatusisassembledbyconnectinganadditionfunnelandcondensortoa100mllong-neckdistillationflask.Twoinseriesreceivingflasksareconnectedtotheapparatuswiththesecondflaskcontaininganinductiontube.Asolutioncontaining6gpotassiumhydroxidein10mlwater,andasolutioncontaining35mlCarbitol（diethyleneglycolmonoethylether）and10mlofetherareplacedinthedistillationflask.20~30mletherisplacedinthesecondreceivingflaskmakingsuretheinductiontubeisimmersedintotheether.Bothreceivingflasksarecooledto0℃.Asolutioncontainingp-toluenesulfonyl-N-methyl-N-nitosamide（21.5g,0.1mol）in140mletherisplacedintheadditionfunnel.Heatthedistillationflaskto70℃inawarmwaterbath.Astheetherbeginstoboil,startaddingthep-toluenesulfonyl-N-methyl–N-nitrosamidesolutiondropwiseovera20minuteperiod.Swirldistillationflaskfromtimetotime.About3gofdiazomethane（0.07mol）isdissolvedinetherdistillate.Thereagentshouldbeusedatoncewithoutstoringit.

合成实例二

（Trimethylsilyl）-diazomethane（34ml,67mmol,20Msolutioninhexanes）wasaddeddropwisetoasolutionofethylsuccinylchloride（5g,303mmol）inacetonitrile（60ml）overaperiodof30minafterthemixturewasstirredfor2h,hydrogenbromide（14ml,30%solutioninaceticacid）wasslowlyaddedover15minafterthereactionwasstirredforanadditional1h,thesolventwasevaporatedundervacuum.Theresiduewasdissolvedinethylacetateandwashedwith1NNaOHandbrine.Theorganiclayerwasdriedwithsodiumsulfate,filtered,andevaporatedundervacuumtoyield4.3g（64%）ofethyl5-bromo-4-oxopentanoate

4．从weinreb酰胺制备

N-甲氧基-N-甲基酰胺做为易离去基团，可因与有机金属试剂在温和的条件下反应，以良好的收率生成酮。

若以N-甲氧基-N-甲基-2-卤乙酰胺与有机金属试剂作用就可以良好收率得到α-卤代酮。

N-甲氧基-N-甲基-2-卤乙酰胺很容易由相应的卤乙酰卤与N-甲氧基-N-甲基氯化铵反应得到。

合成实例一

Benzylmagnesiumchloride（1.0Mindiethylether,50.0mL）wastreatedwith2-chloro-N-methoxy-N-methylacetamide（5.16g,37.5mmol）inTHF（200mL）at-78℃dropwise.Thereactionwasallowedtowarmslowlytoroomtemperatureovernightandquenchedwith1Nhydrochloricacid.Thelayerswereseparatedandtheorganicphasedried（Na2SO4）,filtered,andthefiltratewasconcentratedunderreducedpressure.Theresiduewaspurifiedbyflashcolumnchromatography（silicagel,elutionwithhexanes）toprovidethetitlecompound.

合成实例二

Toastirredsolutionof3-phenylsydnone

（1）（0.25g,1.54mmol）indryTHF（100ml）at-78℃underanatmosphereofdrynitrogengaswasaddedN,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine（0.29ml,1.93mmol）thenn-butyllithium（2.31ml,3.47mmol,15Minpentane）dropwise.After0.5h,theappropriate2-chloro-N-methoxy-N-methylacetamide（1.93mmol）wasaddedtothegoldenyellowsolutionand,afteraadditional1h,themixturewasquenchedwithaqueoushydrochloricacid（100ml,10%v/v）thenextractedwithdichloromethane（3*100ml）.thecombinedorganiclayersweredried（MgSO4）andthesolventremovedinvacuotoaffordthecorrespondingo-acylatedsydnone4asanoilwhichwaspuriiedbycolumchromatographytoaffordcolorlesscrystals.Yield86%.

5．傅克酰基化合成卤代酮

与芳烃直接相连的α-卤代酮，可以从卤乙酰卤与相应芳烃经傅克酰基化合成α-卤代酮。

此类方法多以三氯化铝做催化剂，在适宜的温度下反应合成α-卤代酮。

但该方法后处理较为困难，且收率一般。

合成实例一

Bromoacetylchloride（28.2g,180mmol）inCH2Cl2（60mL）wasaddeddropwisetoacooledsolution（-10℃）of1-phenyloctane5（34.2g,180mmol）andAlCl3（24.0g,180mmol）inCH2Cl2（50mL）.ThesolutionwasthenallowedtoreturntoRTandstirredforafurther3h.Themixturewaspouredslowlyontoice（100g）,theaqueousphasewasextractedwithCH2Cl2（60mL）andtheorganicphaseswerecollected,dried（MgSO4）andconcentrated.Theproductwascrystallisedtwice（CH3OH:

H2O）togive6（38.3g,68%）aswhitecrystals.

合成实例二

Toamixtureofoftetraphenylmethane（1;3.20g,10.0mmol）,AcCl（4.00g,51.0mmol）andCS2（50mL）wasaddedAlCl3（6.70g,50.3mmol）andthereactionmixturewasrefluxedfor18h.Aftercoolingtor.t.,theCS2wasdecantedandtheresiduewasmixedwithice（100g）,conc.HCl（37%,25mL）,andCH2Cl2（100mL）.Thismixturewasstirreduntiltheprecipitateshadcompletelydissolved.Theorganiclayerwasdried（Na2SO4）,filteredandthesolventwasremovedinvacuo.Afterchromatographyonsilicagel（acetonehexanes）4.82g（99%）of4awasobtainedasacolorlessresin.

合成实例三

ToasolutionofAlCl3（1.73g,13mmol）innitromethane（4mL）wasaddedchloroacetylchloride（0.25mL,3.1mmol）andasolutionof6（510mg,2.6mmol）innitromethane（4mL）at0°C.Theice-waterbathwasremoved5minlaterandthemixturewasallowedtowarmuptoRT.Thestirringwascontinuedforanadditional2h.Themixturewasthenquenchedwithice-coldaq1MHCl（50mL）,extractedwithCH2Cl2（5*20mL）,andthecombinedorganicextractswerewashedwithbrine（2*15mL）untilneutralanddried（Na2SO4）.Completeremovalofthesolventinvacuobelow40℃（CAUTION!

itromethanemayexplodeifheated）followedbyFC（hexane–EtOAc,2:

1）affordedpure7asawhitesolid;yield:

455mg（64%）;mp129–131°C（toluene）.

6其他合成α-卤代酮的方法

除了上述四种常用的合成α-卤代酮方法外，不对称酮的直接卤化受到区域选择性不高的限制。

为了克服这个缺点，可先将不对称酮转化成相应的烯醇异构体，然后再进行卤化反应，则可达到提高区选择性α-卤代的目的。

常用的卤化剂为卤素、N-卤代酰胺等。

例如，化合物6A采用NBS在dioxane中加热反应，能得到良好收率α-溴代酮，但应用NCS的效果较差。

另外，烯醇硅烷醚可和卤素直接反应，如6C在低温下溴化，能得到收率很高的相应α-溴代酮。

其机理如下：

烯醇硅烷醚也可与硫酰氟氯反应高收率地得到α-氯代酮，如还庚酮烯醇硅醚的氯代反应。

合成实例一

N-Bromosuccinimide（0.377g,2.13mmol）wasaddedallatoncetoasolutionofmethyl4-acetamido-3-chloro-6-（1-ethoxyvinyl）pyridine-2-carboxylate（0.636g,2.13mmol）inTHF（40mL）andwater（2mL）atroomtemperature.After15minutes,thereactionmixturewasconcentratedandtheresiduepartitionedbetweendichloromethaneandwater.Theorganiclayerwasseparated,dried（MgSO4）,andconcentratedtoprovidemethyl4-acetamido-3-chloro-6-（bromoacetyl）pyridine-2-carboxylate（0.714g,2.04mmol）.1HNMR（CDCl3）:

9.12（s,1H）,7.99（br.s,1H）,4.82（s,2H）,4.06（s,3H）,2.36（s,3H）.

合成实例二

2-Acetylpyrimidine（7.37g,60.4mmol）andDIEA（23.4g,181.2mmol）weredissolvedindryCH2Cl2underN2，andthencooledinanicebath.TIPS-triflate（17.9