MET抑制剂在晚期肝癌中的应用进展.docx
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MET抑制剂在晚期肝癌中的应用进展
摘要】目前晚期肝细胞癌的标准药物治疗是索拉
菲尼,但其临床效果是有限的,而且副作用较大。
但除索拉
作为一线或二线用药时能明显提高生存率。
最近一项n期随
MET扩
ARQ197,在全身治疗失败或不耐受全身治疗的伴有
增的晚期肝细胞癌患者中应用,能明显提高总生存率。
在本
抑制剂做一综述。
旨在进一步了解MET抑制剂在肝癌中的应
用情况,为晚期肝癌的药物治疗提供新的策略。
Abstract】Foradvancedhepatocellularcarcinoma
HCC),sorafenibistheonlystandardtreatmentoption,
whoseclinicalbenefitisnotonlymodest,butalsohavingsignificantsideeffects.Recentlyfewdrugs,inphase川
randomizedcontrolledtrials,canprovideanysignificantimprovementofsurvivalasthefirst-orsecond-lineoption.
Recently,thesubgroupanalysisofaphasenrandomizedcontrolledtrial,patientswithMET-positiveadvancedHCC
afterthefailureorintoleranceofapriorsystemictherapywereenrolled,hasshownthatARQ197asaselectiveMETinhibitorcansignificantlyimprovetheoverallsurvival(OS).WritingthepaperistofurtherunderstandtheapplicationofMETinhibitorsinlivercancerandprovideanewstrategyforthetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinoma..
Keywords】METinhibitors;hepatocellularcarcinoma;
therapy
肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC居我国恶性
肿瘤发病率的第三位,在恶性肿瘤死因中排第二位。
目前肝
癌治疗方法的选择还是依赖于BCLC(BarcelonaClinicLiver
肝移植
Cancer)分期[1],只有早期肝癌才能接受如肝切除、等有效治疗。
尽管随着医学的发展,早期肝癌的诊断率升高,
但晚期肝癌的长期生存率依然很低[2,3]。
索拉菲尼是美国FDA批准的用于治疗晚期肝癌的唯一药物。
不管是作为
[4,
线药物与索拉菲尼的比较或是作为二线与空白的对照研究
5],几乎所有药物的m期随机对照试验结果都是阴性的。
而最近一项n期随机对照研究结果的亚组分析显示,一种选择性MET抑制剂ARQ197,在伴有MET扩增的晚期肝细胞癌患者中应用,能明显提高总生存率。
在本文中,我们对所有目前正在进行及已经完成临床试验的MET抑制剂做一综述,进
步了解MET抑制剂在肝癌中的应用[6-9]。
MET基因(又叫MET原癌基因)初次发现是在骨肉瘤中,
所以又叫做人类骨肉瘤转变基因[8,9]。
肝生长因子
(hepatocytegrowthfactor,HGF)是其唯一配体,这条通路
能激活RAS-MAPKPI3K-PKB/AKT雷帕霉素途径、STATp
-连接蛋白及Notch通路[7-9]。
这些通路的激活可以促进肿瘤细胞的生长、增殖、浸润和转移[10]。
20%〜48%的肝癌患者
2MET抑制剂与晚期肝癌
2.1I期临床试验
ARQ197(Tivantinib)用药的安全性、耐受性是由4个I
期试验来评估的[16-18]。
Rosen等及Yap等的研究建议n期试验的剂量为360mg一天两次[16,17]。
Yamamoto等[20]考虑到ARQ197在体内代谢与CYP2C19[17直接相关,建议高
代谢患者360mg一天两次,低代谢患者240mg一天两次[19]。
Santoro等[19]进行了一个Ib期试验,来测试固定剂量
(360mg一天两次)在ChildA/B肝硬化肝癌患者中应用的安
XL184(Cabozantinib)的的I期试验在85个晚期实体癌
Bang等在32名伴有MET的异常调节的晚期实体瘤患者
中进行INC280的I期试验,建议n期试验的剂量为600mg
天两次。
在MSC2156119J(EMD1214063)的一项I期试验中,
500mg。
Falchook等[21]推荐n期试验的剂量为每天
对E7050(Golvatinib)Doi[22]等进行的试验显示最大耐
受剂量为200mg,一天两次,英国进行的结果显示毒性最大
Foretinib)的1期试验最大耐受剂量为30mg,一天一次
NCT00920192)[24]。
2.2n期临床试验目前,一项比较ARQ197和空白组作为晚期肝癌的二线
治疗的结果显示,其可延长进展时间,但对总生存期(overallsurvival,OS)无影响(NCT00988741)[25]。
在MET高表达的亚组分析中,ARQ197能明显的延长无进展生存期
(Progression-freesurvival,PFS)和OS通过分析,MET表达的高、低组之间有明显的统计学差异。
这些结果提示
ARQ197用于MET高表达患者时有生存获益。
Verslype[26]和Cohn[27]对XL184的n期试验结果示,41
例最多接受过一种系统治疗的ChildA晚期肝癌患者2例病人
在第12周复查时为部分缓解(partialresponse,PR)。
总的
疾病控制率在第12周时为68%。
INC280的n期试验以INC280作为局部治疗失败的MET
失调的晚期肝癌的一线治疗(NCT01737827)。
主要终点是
出现疾病进展的时间。
项Ib/n期试验正在进行用于检测MSC2156119J作为
肝癌二线治疗的安全性和有效性(NCT02115373)。
另一试验将比较MSC2156119J和索拉非尼在亚洲MET扩增和ChildA
的晚期肝癌患者中改善疾病进展时间上的疗效
NCT01988493)[28]。
在XL880的n期试验中,患者服用剂量为30mg一天
次。
在38名可评价患者中疾病缓解率为24%,疾病稳定率
2.3rn期临床试验
2.4
项双盲、随机对照的m期试验(NCT01755767)[29]
和安全性。
终点为PFS和客观反应(objectiveresponse,OR)。
与ARQ197in期比较,XL184不以MET表达筛选病人。
2.5联合用药试验
Camacho等[31,32]在晚期实体瘤患者中进行了ARQ197
联合吉西他滨的安全性和初步疗效的Ib期研究显示这种联
ARQ197联合厄洛替尼治疗的研究显示这种联合耐受性好。
在晚期实体瘤患者中研究ARQ197联合索拉菲尼应用的安全
性及抗肿瘤活性的试验正在进行。
患者耐受性好。
疾病缓解率和控制率分别为10%、70%。
结果表示ARQ197作为索拉菲尼治疗失败的肝癌患者的二线治疗有其合理性。
Chai等[34]总结了I期研究中使用ARQ197的肝癌或胆管癌患者,总的
缓解率和疾病控制率分别为6%、62%。
为研究E7050与索拉菲尼联合应用的安全性和有效性
(NCT01271504)[35],一项Ib/n期试验正在晚期肝癌患者中进行。
I期研究表明E7050的最大耐受剂量为200mg每
天一次,索拉菲尼为400mg一天两次。
3展望
HGF/MET通路在恶性肿瘤的增殖及转移中发挥着重要
作用,对该通路信号的有效阻断,对于抑制肿瘤的发展有重大意义。
MET抑制剂ARQ197的n期试验结果表明MET抑制
为一线或二线药物的研究正在局部或系统治疗失败的晚期
肝癌患者,特别是伴有MET扩增的患者中进行。
随着m期随
机对照试验的进行,将有越来越多的证据表明晚期肝癌患者
可以从MET抑制剂的治疗中获益。
MET抑制剂在肝癌治疗中
有广阔的应用前景。
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