16亿贝诺酯片剂车间工艺设计概论.docx
《16亿贝诺酯片剂车间工艺设计概论.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《16亿贝诺酯片剂车间工艺设计概论.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
16亿贝诺酯片剂车间工艺设计概论
摘要：
目录：
第一章概述
1.1片剂介绍
片剂系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。
1.1.1片剂的特点[1]
片剂有许多优点：
（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；
（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。
片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；
（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；
（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；
（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。
但片剂也有缺点：
如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。
1.1.2片剂的分类
（1）压制片----通过压制而成且无特殊包衣。
（2）糖衣片----该片外包糖衣。
（3）薄膜衣片----该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。
（4）肠溶衣----该片包肠衣。
（5）压制包衣片----通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。
（6）缓释片----指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。
（7）溶液片----用于制备特殊溶液的片剂。
（8）泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。
（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。
（10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。
用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。
（11）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。
（12）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。
1.1.3片剂的规格和质量[2]
片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：
a）原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物
的性质用适宜的方法使药物分散均匀。
b）凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损
失。
制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。
c）凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，
制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
d）外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，
贮运过程中发生碎片。
e）除另有规定外，片剂应密封贮存。
1.1.4片剂的质量检查
a）外观性状：
片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无
异物，并在规定的有效期内保持不变。
b）片重差异：
应符合现行药典对片重差异限度的要求，见
表1-1。
c）硬度和脆碎度：
反映药物的压缩成形性，一般能承受
30-40N的压力即认为合格。
d）崩解度：
一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。
检查方
法见《中国药典》2000版。
e）溶出度或释放度：
溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。
f）含量均匀度
表1-1《中国药典》2005版规定的片重差异限度
片剂的平均片重（g）
片重的差异限度（%）
<0.30
≥0.30
±7.5
±5.0
表1-2《中国药典》2005版规定的片剂的崩解时限
片剂
普通片
浸膏片
糖衣片
薄膜包衣片
肠溶包衣片
崩解时限（min）
15
60
60
60
人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网
第二章生产方法及工艺流程
2.1设计概述
2.1.1课题名称
课题名称：
片剂车间工艺设计
2.1.2设计依据[6]
本设计以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。
2.1.3设计内容
（1）文字部分：
设计任务书、设计说明书。
（2）图纸部分：
工艺流程框图、车间平面布置图。
2.1.4设计原则：
（1）本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
（2）对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。
（3）为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。
（4）遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。
（5）严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量[12]。
2.2生产方案、建设规模（到2.3.2用2.5亿片那个）
2.2.1生产方案
2.2.2生产制度
2.2.3生产规模
2.2.4工艺流程制定原则
2.3工艺流程介绍
2.3.1片剂的生产工艺分为以下几类：
2.3.2工艺简介
2.3.2.1粉碎[7]
粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。
起粉碎作用的机械力有冲击力，压缩力，研磨力和剪切力。
在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。
②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。
③有助于提高制剂质量。
④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。
本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。
粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。
2.3.2.2筛分
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
2.3.2.3混合
混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。
混合操作以含量均匀一致为目的。
混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。
混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种：
对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有：
a）物料的粉体性质的影响。
b）设备类型的影响。
c）操作条件的影响。
2.3.2.4制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。
压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。
2.3.2.5干燥
干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。
干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。
用于物料干燥的加热方式有：
热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。
2.3.2.6整粒，总混
制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。
整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
2.3.2.7压片
一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。
根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。
计算片重即可压片。
片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即
片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量
压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。
压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。
压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。
片剂的形状由冲模决定。
上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。
按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。
2.3.2.8包装
包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。
片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。
一般分为多剂量包装和单剂量包装。
本设计采用单剂量包装。
包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。
单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。
（1）内包装、外包装:
内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。
（2）标签、说明书:
根据药品管理法的规定：
药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。
标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。
说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。
（3）包装设计药品包装由容器和装潢两部分组成。
容器涉及到选用的材料和造型。
装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。
从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
第三章片剂生产洁净区的划分（用2.5亿片）
第四章物料衡算（用贺丹的）
第五章设备的选型
5.1．工艺设备选型步骤（2.5亿片）
5.1.1工艺设备选型依据
5.1.2制药设备GMP设计通则的具体内容
5.1.3设备选型说明
5.2粉碎、筛分设备
5.2.1粉碎
（1）粉碎的目的、意义
目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下：
a）有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。
b）有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。
c）有利于制剂中各成分的混合均匀等。
（2）粉碎方式
粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即
a）自由粉碎与闭塞粉碎；
b）循环粉碎与开路粉碎；
c）干法粉碎与湿法粉碎；
d）低温粉碎；
e）混合粉碎。
[7]
在盐酸度洛西汀分散片的生产中，根据上述粉碎的原则，原辅料的粉碎采用连续、开路、干法粉碎。
（3）粉碎机
粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。
常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。
其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。
本设计采用的即为万能粉碎机。
先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求应用符合其标准的设备。
综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用江苏常州市强生药机厂生产的WF—30型万能粉碎机（图5-1），主要简介如下：
主要用途:
本机适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用。
工作原理：
本机利用活动齿盘和固定齿盘间的相对运动，使被粉碎物经齿冲击、摩擦及物料彼此间冲击而获得粉碎。
且按“GMP”标准设计，整机全部用不锈钢材料制造,该机已达到国际先进水平。
技术参数:
（见表5-1）
表5－1WF-30型万能粉碎机技术参数
型号
生产能力（kg/h）
主轴转速（r/min）
进料粒度（mm）
粉碎细度（目）
电机功率（kw）
外形尺寸（长×宽×高mm）
重量（kg）
30型
30-300
5800
6
12-120目
5.5
450×450×1000
320
因为粉碎机的粉碎细度可通过筛网调节，所以，没有必要使用专门的筛分设备，如使用，可选用该厂生产的XZS-800型振动筛。
工作原理：
利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离
技术参数：
生产能力250-350kg/h，功率1.5kw，外形尺寸900×900×1200mm。
5.2.2筛分[11]
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
（1）筛孔
药筛的径孔大小用筛号表示，筛子的孔径规格有药典标准和工业标准。
药典选用国家标准的R40/3系列。
见表5-2：
表5－2我国药典标准筛规格表
筛号
平均筛孔内径（μm）
1
2000
±70
2
850
±29
3
355
±13
4
250
±9.9
5
180
±7.6
6
150
±6.6
7
125
±5.8
8
90
±4.6
9
75
±4.1
我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，表5-3列出了部分工业筛的规格。
表5－3工业筛规格[9]
目数
锦纶纳纶
（μm）
镀金铁丝
（μm）
铜丝（μm）
钢丝（μm）
14
1300
1430
1375
16
1170
1211
1270
18
1060
1096
1096
20
920
954
955
960
40
380
441
462
80
210
210
100
150
172
170
根据分散片剂的生产要求，规定原辅料粉碎后通过80目钢丝筛。
（2）筛分设备
筛分设备有许多种，如：
摇动筛、振动筛、旋动筛、滚动筛、多用振动筛等。
振动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离的设备。
本设计选用XZS-800型振动筛。
5.3混合，制粒设备
混合与制粒是生产重要工序之一。
大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。
固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。
容器旋转型混合机包括水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机，容器固定型混合机包括搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。
本设计中采用V型混合机。
混合设备选用江苏无锡市湖山制药机械厂生产的HV-V型V200型混合机（图3）。
简介如下：
主要用途：
本机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
技术参数：
（见表5-4）
表5－4V型混合机技术参数
型号
全容积
M3
最大装料容积
（L）
长
（mm）
宽
（mm）
中心高
（mm）
进料口直径
（mm）
出料口直径
（mm）
回转高度
（mm）
回转直径
（mm）
简体转速
（r/min）
电动机功率
（kw）
装机重量
（kg）
真空抽料配用真空泵型号
V200
0.2
70
2010
850
1440
Ф300
Ф100
2230
1480
8
1.1
250
W2
制粒的目的：
a）改善流动性
b）防止各成分出现离析
c）防止粉尘飞扬及器壁上的粘附
在医药中广泛应用的制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、一步制粒。
其中湿法制粒应用最广泛。
湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。
由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，因此，被广泛应用。
流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法，在流化床中，药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒。
流化床制粒的特点是：
在一台设备内进行混合、制粒、干燥等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；制得的颗粒粒密度小、粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。
[11]
制粒选用江苏常州市华星干燥设备厂生产的FL-30型沸腾制粒机（图5-3），简介如下：
适用范围：
本设备适用粉状物料的混合、制粒和干燥。
产品特点：
本装置是以一台机械进行混合-造粒-干燥的密闭结构装置。
产品的粒度能只有地改变，造粒速度极快，不损失效力及香味，形成稳定的多孔型颗粒。
而且崩介度、释放度好。
流动性出色。
容易溶化，能够收获率极好地获得投飞性小的造粒物。
a）所有与物料接接部件全部采用不锈钢制作。
b）采用硅橡胶充气密封圈封。
c）采用二流式喷枪可控制颗粒大小。
d）混合、造粒、干燥集中在同一密闭容器内完成，运作快速、高效，并避免粉尘飞扬、泄漏和污染。
e）本设备上顶、下底均为蝶形封头，造型美观、风阻小、无死角、易清洗、洁净，符合GMP要求。
工作原理：
粉状物料投入料斗密闭容器内，由于热气流的作用，使粉末悬浮呈流化状循环流动，达到均匀混合，同时喷入雾状粘结剂润湿容器内的粉末，使粉末凝聚疏松的小颗粒，成粒的同时，由于热气流对其作高效干燥，水分不断蒸发，粉末不断凝固，此过程重复进行，形成理想的、均匀的多微孔球状颗粒在容器中一次完成混合、造粒、干燥三个工序，即简称“一步制粒”。
技术参数：
（见表5－5）
表5－5FL-30型沸腾制粒机技术参数
项目
参数
型号
30
料斗容积（L）
12-1000
生产能力（Kg/小时）
3-300
风机功率（Kw）
11
风机风压（Pa）
6000
风机风量（m3/h）
3000
加热量（Kcal）
60000
设备尺寸（mm）
外观尺寸（mm）
重量（kg）
A2800B890C1600ФD720
ФE300F1000H1500G500
1000×550×2200-3000×2250×4300
320-3200
5.4整粒、总混设备
某些药物经干燥后可能结块，粒径不能达到一定的要求，必须整粒。
整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150型高效整粒机（图5-4）。
简介如下：
主要用途：
适用于干式、湿式颗粒均匀化、整粒，团块物料的粉碎、整粒，湿料整粒以及热敏性物料粉碎。
设备特点：
a）工作时发热少，粉尘少。
b）定子筛网由不锈钢板加工而成，不易损坏
c）粉碎刀与筛网间隙可调
d）可处理粘性、树胶状、热和湿润物料
主要用途:
加工的原料进入粉碎整粒机的进料口后，落入锥形工作室，由旋转回转刀对原料起旋流作用，并以离心力将颗粒甩向筛网面，同时同于回转刀的高速旋转与筛网面产生剪切作用，颗粒在旋转刀与筛网间被粉碎成小颗粒并经筛网排出。
粉碎的颗粒大小，由筛网的数目、回转刀与筛网之间的间距以及回转转速的快慢来调节。
表5－6FZ系列粉碎整粒机主要技术参数
项目
型号
项目\型号
FZ-150
FZ-300
FZ-450
FZ-700
FZB-150
FZB-300
FZB-450
FZB-700
粉碎整粒机能力
（kg/h）
15-150
30-300
45-450
70-700
粒度（目）
6-80
传动座温升
<30
调速范围
FZ系列车速2800rpmFZB系列变频调速300-3600rpm
电机功率
1.5
1.5
2.2
4
外形尺寸
（长宽高）（mm）
850×450×1380
850×450×1380
930×450×1460
1200×580×1800
出料门至地面高度
（mm）
650
总混选用机械与原料混和机械相同，为HV-V型V200型混合机。
5.5压片
压片是片剂生产中重要的一道工序，直接决定片剂的质量，本设计从生产量和生产效率综合考虑选用GZPL-620系列双出料高速压片机。
主要用途：
适用于制药、化工、电子、食品等行业，将颗粒状原料压制成圆形片、异形片。
工作原理及结构特点：
通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。
采用PCL控制，为双压式结构。
并配有震动式旋转除粉筛。
技术参数如下表5－7。
表5－7GZP28B1高速旋转式压片机技术参数
项目
主要技术参数
冲具数目：
28
片径范围：
圆片直径φ5.5～φ13mm异型片长边
最大填充深度：
16mm
最大主压制力：
80kN
最大预压力：
16kN
工作效率：
4～19万片/小时
电 源：
3N～380V,50Hz,12A
外型尺寸：
690×980×1830mm
重 量：
1200kg
5.6包装
包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。
包装的目的在于达到密封，防湿、热和光及卫生条件。
5.6.1铝塑包装机械
根据盐酸度洛西汀分散片的生产任务，选用飞云机械公司生产的DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机（图5-6）。
简介如下：
性能特点：
DPR-160型平板式全调程泡罩包装机是飞云机械公司累积多年制造经验，参照意大利产机型、精心吸取国内外广大用户在实际使用中提供的合理化改进建议，在有关专家的协助和精心指导下，消化国外最新技术，性能卓越、构思奇巧、造型新颖超，适合国情，达到国际先进工艺水平，符合GMP要求
a）该机关键技术为九同步：
即运料、成型、加料、印刷、热封、批号、压痕、冲裁、计数，并采取正压成型，横向无废边的先进技术，工艺流畅，生产过程直观。
技术参数：
（见表5－8）
表5－8DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机技术参数
项目
主要技术参数
生产能力：
400版/时（标准版80×57）
最大成型面积
升级会员 