临床试验开始前准备.docx
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临床试验开始前准备
研究准备
在这一章中我们将讨论进行临床研究之前必须要做的准备事项，它们包括：
确定研究设计、方案和病例报告表。
因为上述内容是CRA工作的重要部分，即使他们不参与决定这些内容，CRA也必须对每一项内容有很好的了解。
我们将从一些试验设计方面的问题开始，到试验方案、病例观察表逐一讨论，这也是形成研究计划的通常模式。
这一章主要是介绍一些基本信息。
随后以划线注释形式给出的更多材料向你提供关于设计这些文件的基本思路。
试验设计
CRA应该对研究设计的重要方面都有个基本的了解。
在这一部分，我们先看CRA熟悉的一些术语和常见的研究设计。
一般来讲，统计学家在咨询过临床监察员之后将决定哪一种设计是合理的。
我们还要讨论研究方法中的样本大小、研究中使用的对照方法和使误差最小化的方法。
确定样本大小
当考虑需要多少人加入试验的时候有很多的因素需要考虑。
第一个就是样本大小。
一个试验的样本大小通常由统计学家计算后得出，也取决于如下3个可变因素：
1、试验中期望得到的效果程度
2、试验终点的变化
3、对观察到的疗效带有多大的期望值。
（这一点是试验的决定因素，通常占至少80%）
试验结果的不同取决与你希望看到自己的药和参照药（安慰剂或别的药）。
有多大的区别。
例如，如果你希望自己的药有70%的疗效，同时你用作比较的药只有50%的疗效，差异是20%。
在评估测定效果差异的时候都要有点猜测的，特别是在II期研究中研究一个新的化合物的时候。
因为在研究未完成前，你对疗效的差异方面无法掌握更多的信息。
在任何研究之前可以通过合理的猜测估计疗效。
估计结果近似程度的问题就象鸡和蛋的关系——你需要知道估计的情况以计算样本的大小，而没有预测你又是不能计算的。
在Ⅱ期临床研究的早期你需要先做个预测，接下来在研究中收集到的数据将有助于确认效果，然后用这些信息在后面的研究中计算样本大小。
随着研究的进行，可以获得越来越多研究对象的信息，对效果的估计也越来越准确，样本容量就很容易计算了。
到Ⅲ期临床研究进行的时候，对疗效的估计将是相当准确的。
伴随着疗效数据的增加，必要的样本数量开始下降；也就是说，只需要更少的病人参与试验就可以获得有统计学意义的显著区别，而且在治疗中这样的区别是有巨大意义的。
关于疗效方面，对于可变性的评估首先建立在对Ⅰ期和Ⅱ期起始阶段研究的合理预测的基础上，但是随着Ⅲ期研究的深入，它会越来越准确。
可变性是一个统计学参数，将由统计学家决定，它是建立在前期工作掌握的信息和参与试验的临床医生的基础上的。
关于疗效和可变性，统计学家可以设计出针对不同选择所需要的样本容量曲线。
这些将确保有足够的对象进入试验以证实治疗效果。
计算出来的样本容量可以告诉我们在试验结束进行有效分析的时候需要多少病人的参与。
然而要求参加试验的每一个人都完成试验也很难的，研究对象退出有很多原因（详见12章）。
因此，你必须要求多于试验需要的人数开始研究以弥补那些不能完成试验的人。
如果预计25%的对象将无法完成试验，那么至少要有多于原来的容量25%的人加入。
例如，如果样本大小是每个治疗组300人，那么将至少再增加75人（25%）到每个治疗组共计375人。
更多的时候大样本要比小样本好很多，但是随着样本容量的增加费用和时间管理也越来越难。
安慰剂反应和安慰剂效果
在试验中接受安慰剂治疗的研究对象根本没有收到任何治疗效果，如果能够预见到这点就好了，但是现实往往不是这样的。
人们对安慰剂治疗的反应有时相当明显。
例如，在治疗沮丧或焦虑的试验中，观察到安慰剂反应可达到25%到40%，这也是很十分普通。
在临床试验中，受试者受到了很多的照顾，包括频繁的探望，许多的医学检验，来自研究者和协调者的关注——所有的这些都能使他们感觉好很多，即使他们只接受到了安慰剂的治疗。
大量的研究表明现有疾病对安慰剂也有一些可以观察到的反应，包括降低血压，缓解术后疼痛，减轻焦虑、沮丧、恐惧和精神分裂等症状。
数字指示测试器已经表明安慰剂将成为下一种神奇的药物。
关于安慰剂反应方面有很多的论著，但是不在本书的讨论范围之内，因此不做深度的探讨。
但是，你必须认识到这是一种真实存在的现象并且对临床试验有着重要的影响。
在试验中没有接受安慰剂治疗的研究对象也受益于“安慰剂效果”。
所有的受试者从试验中得到了同样的关注：
更多的检查、探望、照顾。
因此，接受真实治疗的和接受安慰剂治疗的受试者都体验到了安慰剂效果。
理想中的安慰剂效果将平衡两个治疗组使得差别归结于药物实际的效果。
统计学重要性
统计学的意义和诸如两种治疗方法的不同这样的事情单独出现的几率具有相关性。
当一个研究者在试验中比较一个药和安慰剂或是和另外一种药的疗效时，都希望在研究的药物上可以获得明显的统计学差异。
差异水平通常设定在5%，或p=0.05，这里p代表概率。
如果在0.05水平的试验中药物表现得比安慰剂好，并不证明药物真的不错，但是它能够给你一个不错的信息：
在两种治疗方法的效果之间的确存在差别。
应该注意的是看到明显的统计学差异并不能在差异的大小和临床重要性方面说明什么问题。
关于这种差异的真正的临床重要性的推论必须建立在对可变性价值的真实研究的基础之上。
例如，假定最后HAM-D总的平均分在研究药物组是10.6，在安慰剂组是13.2，差异2.6在p=0.05时具有统计学意义。
这意味着粗略估计差异单独出现的概率只有5%。
是否这种区分两组的差异在临床上也有重要意义就需要临床的工作人员决定。
临床试验中的对照组
什么是对照组？
比较性的试验中受试者分成两组（甚至更多）：
治疗组和对照组。
治疗组的病人接受研究药物，而对照组的病人接受安慰剂或另外一种已经开始在市场上使用的药物。
在临床试验中引进对照组是把它作为比较一种新的治疗方法的基线以验证新的方法的安全性和有效性。
三个主要的对照类型-安慰剂对照、主动的比较对照、历史性对照将在下面一一讨论。
安慰剂对照
在研究中使用安慰剂对照意味着一组使用活性药物另一组使用安慰剂，结果进行比较。
试验中使用安慰剂有助于控制心理作用和由使用活性药物而产生的副作用，而这些事实上都是疾病或其他外部因素简单变化的结果。
在美国所有的试验中，安慰剂对照是很常用的，也是FDA最满意的形式，但是一些不道德的安慰剂对照的使用是排除在外的（例如在感染性疾病的治疗上）。
在其他的一些国家，安慰剂对照研究的使用相对较少。
但是如果不使用安慰剂对照，无论观察到的疗效有多好，也很难说活性药物是否真的有效。
这是因为观察到的结果是安慰剂效果而不是治疗效果。
主动的比较对照
在一些从伦理学角度考虑不能使用安慰剂的病例中，被研究的药物可以同另外一种有活性的化合物进行比较。
比较者可以是已经销售的产品，它通常是一种已经建立的、标准的治疗方法，尽管它有可能是最新的、最有意义的或者是市场的主流。
研究者通常都希望被研究的药物和它的比较者相比有统计学上的优越性。
尽管观察到的一个或两个疗效都可能是安慰剂效果，而且在这样的比较对照中没有办法区别。
有时安慰剂对照和主动的比较对照在一个试验中同时使用，把病人分成三个治疗组。
这就允许研究的药物可以同安慰剂做比较也可以同其他的药物做比较，以消除前面谈到的安慰剂效果的问题。
一般来讲，应该有更多的病人接受活性药物治疗而不是安慰剂治疗。
如果入选病例中的1/3随机分配到三个研究组中，2/3的病人接受活性药物治疗而1/3的接受安慰剂治疗。
既然大多数的受试者都愿意接受活性药物治疗，那么这个对照设计也能够使研究更加吸引人。
历史对照
有时在临床试验中也采用历史性对照研究。
有两种历史性对照，一种是使用从同样受试人群获得的数据（没有接受治疗的、接受同样治疗或不同治疗的）。
它有可能在交叉研究中使用，这将在后面的章节中讨论到。
另外一种历史性对照是把从其他病人身上获得的数据进行比较。
这类试验在检验新的肿瘤治疗方法时更常见，这个时候通常没有其他的治疗。
试验结果是和一般人群中的没有接受治疗的同样肿瘤患者进行死亡率的比较。
例如，如果在一段特定时间内某一肿瘤未接受治疗病人的死亡率是35%，而同样时间段内同一肿瘤类型接受治疗后病人的死亡率是25%，这就显示出了使用研究药物后明显的不同。
误差最小化
按照Webster词典的解释，所谓误差，就是由于选择或鼓励一个超过其他水平的结果/回答而引入样本或试验的系统错误。
在临床试验中这些错误会干扰数据，有可能产生错误的结论。
误差被引入临床试验后，参与其中的任何人包括发起者、研究者、监察人员和受试者都会尽力避免受到影响。
研究者在研究组中设置受试者会引入误差，这是建立在他们认为每一个特殊的受试者对一个治疗超过另一个有什么的反应的基础之上的。
评估受试者对药物的反应的时候会引入误差，这取决于评估者（研究者、协调者）认为治疗进行的怎样。
如果你在治疗中关于期待的结果方面有特殊的看法也很难给出一个公平的判断。
在临床试验中使用的两种主要的消除误差的方法是盲法和随机。
盲法
盲法是指在一个临床试验中不知道受试者身上采用的是哪一种治疗方法。
首先对试验中的受试者、研究者、管理者和统计学家采用这种方法。
它是给每一个治疗组看起来相同的治疗。
如果没有办法使这些治疗看起来相同，那就要通过让一些同试验没有关系的人来管理治疗活动来实现，而研究者在评估受试者的时候还要保持盲的状态。
最常见的盲法设计如下：
■三盲。
受试者、研究者、管理者和统计学家都不知道某一个病人接受的是哪一种治疗。
■双盲。
受试者和研究者都不知道某一个病人接受的是哪一种治疗。
■单盲。
只有受试者都不知道自己接受的是哪一种治疗，而研究者知道。
■开放试验。
受试者和研究者都知道病人接受的是哪一种治疗。
随机选择
随机选择这种方法是把受试者随机的分到各个治疗组中。
它通常利用有效的计算机程序生成随机的密码。
由于确保了受试者在被分配到各个治疗组的时候没有固定的模式，所以随机化可以减少试验中的误差。
它可以为一个病人打破但不能同时为所有的病人打破。
如果受试者想他们来的时候那样被逐个的分配到A和B两个治疗组中，研究者就不会不知道。
即使药物本身是采用了盲法，他或她总会知道接下来要分配的是哪个组。
（见表1）
在随机设计中，研究者不能够知道模式，因为它是随机的。
当采用盲法研究的药物被送到研究地点的时候，它们都被贴了标签，标注着受试者的号码，#101，#102等。
研究者和当地的人员只知道受试者的号码，不知道下面的治疗和随机设计。
对同样的治疗组A和B，随机的治疗模式可能是这样的：
（见表2）
注意：
在每一个随机设计中有12个受试者，每6个接受一种治疗。
在随机设计中不容易预测下一个治疗方法是什么，因为设计中没有特殊的规定。
有时随机化是整体操作的，每一批受试者在一个治疗组中的人数相同。
如果你仔细看上面的随机设计，你将发现在每一批6个受试者中各有3个分别接受两种治疗。
这叫做整体化随机选择。
受试者、研究者和CRA都不知道分配的模式，这将是非常重要的。
如果他们知道，就不能有效的在治疗中实施盲法，进而引入误差，也会消除因采用随机选择和盲法给试验带来的益处。
随机选择和盲法在临床试验中通常一起使用，它们共同构成避免误差的最好的预防措施。
通常的研究设计
在试验中有很多种不同的统计学研究设计，但是大多数CRA采用的试验只有两种方案，或者是把它们稍做改动而已，下面都将讨论到。
如果你对研究设计这方面感兴趣希望了解更多，BertSpilker的“临床试验指南”是个不错的选择。
平行原则
这是在临床试验中最普通、最直接的统计学设计。
在这样的设计中，每一个受试者进入一个治疗组，所有的人遵循同样进度安排和活动表。
治疗组都遵守平行原则。
同时可能有两个或更多的治疗组。
（见表3）
分析时将在各个组之间进行比较。
交叉原则
交叉设计在某种程度上更复杂一些。
每一个组都要接受所有的治疗。
在开始有点象平行设计，但是在中途，这个组要变换成另外一种治疗。
在两种治疗之间经常要有缓冲的时间。
最简单的交叉设计见表4。
在这种设计中，每一组即要同自己比较也和别的组比较。
交叉设计同平行设计相比可变性减少了。
然而，许多药物在停止使用后有遗留效应或后遗效应，这是很难评估的。
在生物利用度的试验中经常可以看到这类设计，它允许在十个或更多半效药物对抗后遗效应的时候有一段时间。
在交叉设计中有许多变化，但是一般的前提都是同样的。
总结
临床试验比较复杂，它有自己的规则和术语。
CRA至少应当对试验设计的基础和使用的术语比较熟悉。
当一个临床试验的基本设计元素已经确定，接下来就要编写试验方案。
下面的部分将讨论方案。
形成方案
在这个部分，我们来看看试验方案的形成和组成。
试验方案是临床研究的设计蓝图，也就是描述研究怎样操作。
如果方案写好、研究设计也合理，临床试验将能够获得学术界包括FDA在内都能认可的有效数据。
CRA几乎不会写出一个完整的方案，但是内部可能要求CRA准备方案的部分内容，或者是草拟试验计划，部分内容将由药物研究机构的其他人员完成，例如临床监察员和生物统计学家。
即使CRA没有参与编写方案，对他们来说了解试验的基本内容也是非常重要的。
方案是临床试验的基本工具，是CRA的每一个监察员都要使用的。
了解方案的基本内容将使CRA的工作更有效，也更容易。
CRA应当认真阅读方案并确认它是否包括了试验中所有的重要元素和关键的医学信息。
CRA至少要从后勤的立场上可以确认方案是否切实可行。
对CRA来说没有其他的研究文件是需要他们这样重点了解的。
（如果CRA没有完全的理解方案那也是办事职员的麻烦。
）
设计临床研究、编写试验方案需要了解科学的试验方法、规则和医学背景知识。
BertSpilker曾经写了一篇关于形成研究方案的文章，想在这个方面做更深层次讨论的人可以找来阅读。
方案的内容
没有两个方案是相同的。
不同的公司甚至同样的公司不同的作者格式都将不同。
内容也将根据研究治疗的领域而调整变化。
许多研究牵头人都有按照标准操作规程设计好的试验方案格式。
由于药物研究的阶段不同试验方案也有区别。
I期临床研究更灵活而且也不需要象II、III期那样详细，因为I期研究在药物研究过程中比较简单而且不需要对研究药物在人体身上的作用机制了解很多。
I期研究方案首先是体外研究，它应当包括：
■描述研究对象的数目
■安全排除性描述
■剂量计划，包括曾经使用的确定剂量的持续时间、剂量大小和给药方法
■详细的安全步骤描述，例如重要的标记、实验室评估
II期和III期方案需要内容详细，准确描述研究的所有方面。
FDA对这些方案还确定了一些细微的必备条件，它至少包括以下内容：
■研究目的和意图的描述
■每一个研究目的的名称、地址和限制条件
■在研究者指导下工作的次级研究人员的名称
■研究者将要执行的制度
■IRB的姓名和地址
■研究对象的入选标准和剔除标准
■评估对象的数量
■研究设计，包括可行的对照组类型
■使误差最小化的方法（通常是随机化和盲法）
■用于确定剂量的方法，最大剂量和使用后的持续时间
■描述试验中使用的观察和评估方法
■描述在判定研究药物疗效和尽量减少研究对象风险时使用的评估方法（实验室操作、步骤等）
上述是细微的必备条件；几乎所有的方案也要包括一些额外的内容。
一般的组成和通常都会出现的要求是：
■题目页
■方案摘要
■概括（可选内容）
■目录
■介绍
■研究对象
■试验设计
■随机化或盲法
■研究对象的选择
■研究对象的入选条件
■知情同意书
■放映程序
■研究对象的替换
■治疗
■伴随治疗
■研究活动和观察内容
■不良反应
■数据记录指导原则
■数据质量控制
■分析计划
■风险和利益
■参考文献
■附录
下面就典型的试验方案中每一个基础组成进行简单的介绍。
方案的基本组成
1、题目页。
所有的方案都有题目页。
它要包括的必需信息有：
■题目：
标题应当具有特殊性以便于同那些相似的研究区别开来。
它要对研究进行简单的描述，提供给读者关于药物、设计和研究阶段这样的信息。
例如：
一个针对广泛性焦虑症患者的随机、双盲的III期试验。
一个为期12周的多肿瘤治疗研究，采用安慰剂平行对照和固定剂量。
■方案编号：
确认方案都需要一个独一无二的编号。
许多发起者通过特殊的方法确定药物和研究的号码。
例如：
12AB345/0021，这里12AB345是药物的分类号，0021是药物研究计划中的方案编号。
■IND号码：
药物的IND号码是在IND下研究的编号
■日期：
所有的方案应以日期作为标识符的一部分。
这样各种不同的版本易于区分。
■发起方的医学监察员：
需要标明他/她的姓名和联系方式。
■主要研究人：
参与试验的主要研究者的姓名和地址。
■一些方案的封面内容还包括：
统计学专家，CRA，次一级的研究者，合作者和实验室联系信息，但是这些是可选的。
2、方案摘要。
方案摘要应当对研究给出一个正面的概括并且极力推荐。
即使整个方案并不完整，当CRA被有兴趣的研究者询问的时候他们也可是使用这个摘要。
摘要可以提供给他们足够的信息以便于这些人确认自己是否真的对研究项目有兴趣，还有自己是否具有参与研究的能力。
摘要通常有1～2页的内容，主要包括：
■方案题目：
作为标题页的重复
■研究目的：
对主要研究目的的陈述
例如：
主要目的是为了证明被研究的药物在短期（12周）内针对广泛性焦虑症的治疗中比安慰剂更有效。
次要目的是获得药物短期安全性研究的信息。
■研究对象：
简单描述入选的研究对象的类型。
例如：
研究对象是年龄18岁以上经诊断为广泛性焦虑症的女性，临床上没有出现由疾病引起的相关精神症状。
■研究设计：
简单描述设计，例如：
单剂量，多剂量，安全性，有效性，有无随机分组，单盲或双盲，开放试验，平行，交叉等。
例如：
研究是一项随机、双盲、固定剂量、安慰剂对照、多中心的III期临床试验。
■研究药物，包括：
-化合物的一般名称和商品名
例如：
阿普唑仑（Xanax）
-剂量形式。
如每片0.25mg
-给药途径。
例如：
口服
-摄入量。
例如：
0.25mg，一天三次
■治疗时间：
这是患者使用研究药物的时间。
如果治疗没有继续，要做详细的记录。
例如：
患者接受为期10周的治疗，随后是2周单盲的减量时间。
■方法和材料：
对步骤、试验等的一般性描述，它是必需的。
■患者参与时间：
研究中涉及到的患者完整的治疗时间，包括试验中的和随后的。
例如：
完成试验的患者要有12周时间的参与研究。
■预计患者总人数：
所有治疗组中患者的总人数。
例如：
每个治疗组中440人总计880人。
中心数：
如果知道的话。
3、摘要。
这里的摘要是可选的。
它通常被限制在1～2和段落，需要描述目的、设计、人数、样本大小和主要研究活动。
4、目录表。
一个详细的目录表应该包括所有的方案。
5、介绍。
介绍需要确认开展研究的原因、和之前研究的关系以及在所有研究计划中的重要地位。
如果介绍比较长，应使用副标题。
尽量不要使用缩写词。
如果使用在第一次出现的时候应当使用完整的形式。
例如：
汗密尔顿焦虑分级标准（HAM-A）。
介绍一般包括：
■简单讨论研究的药物，包括临床需要和基本原理。
■描述设计内容和研究终点，包括设计原理。
■描述这个方案和同样治疗的其他相似方案有什么区别。
■确认允许加入研究的患者的条件（门诊病人、住院病人等）。
■剂量和给要方法的参考数据。
■描述研究的对照设计（如安慰剂）和/或对照药物，加上使用原理。
■对研究时间和过程的一般性描述。
6、研究目的。
在这个部分中明确陈述首要和次要目的，指明将使用中另人满意的研究终点。
首要的终点通常是是研究中有效的关键性参数。
次要终点通常由试验中具有一般临床意义和安全性的参数组成的有效变量。
陈述中要明确的是在2种治疗中我们的研究是趋向于展示区别还是表现不同（这也包括在下面的研究设计中）。
7、试验设计。
这部分主要是研究设计的描述，包括：
■试验类型（方法、耐受量、有效性、药代动力学）
■对照或不对照
■单剂量或多剂量（固定的或可变的）
■单中心或多中心
■开放性试验或盲法
■随机化安排
■设计（平行，交叉，配对，批，连续）
8、随机化和盲法。
这部分要描述随机化和盲法的步骤，包括所有的层次。
如果必要的话还应当包括打破盲法的说明。
9、研究对象的选择。
这部分将包括对研究人群的描述，指明入选人群的数量。
如果合适的话，将区分为满足试验需要而选定的最多人数和最少人数。
研究对象的选择标准（包括入选标准和排除标准）包括：
■描述合格研究对象的每一个条件。
如果他们有例外的情况则需要详细说明。
■详细的疾病相关标准
■作为一个入选标准必须的签署知情同意书
■允许或不允许伴随治疗
■排除对象的标准
-参加了另外一个药物研究或曾经参加过药物研究仍然在特殊时期内（也就是30天）的患者总是要排除的。
这部分也包括描述所有的入选标准全部符合的时间，例如在放映时间之前或之后，在缓冲期之后等。
在一些试验中，满足一些基本要求的患者就进入了放映期。
在这个时间要进行各种测试（如物理检查，实验室检查）以决定病人是否符合标准可以进入试验。
缓冲期是病人已经离开目前的药物治疗，当药物的后遗效应消失后，受试者进入试验的主要部分。
10、入选病例。
这个部分应指明考虑一个受试者可以加入的点。
对随机化研究来说这通常是随机化的开始。
其他的可能性也许是在知情同意书签定以后或顺利完成放映期以后。
11、知情同意。
知情同意书的部分有时在方案中有时在附件中。
提供给研究者一个同意书的草稿而不是让他们各自写总是一件好事。
同意书的形式在前面的章节中已经详细讨论过。
方案中的知情同意书应包括：
■完整描述知情同意的需要，强调在涉及到的任何研究相关的活动中首先在患者那里获得知情同意的必要。
■经IBR许可的研究者的责任。
■特殊说明，如果易患人群例如未成年人加入研究。
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