制备3氯2氨甲基5三氟甲基吡啶的方法0902.docx

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制备3氯2氨甲基5三氟甲基吡啶的方法0902

专利人：

李波

专利申请号：

201310467331.1

文献出处：

盐城市志达化工有限公司

本发明提供了一种制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，包括以下步骤：

（a）使式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮在有机溶剂中发生反应，得到式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯；（b）使式（II）化合物与式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在有机溶剂中发生反应，得到式（IV）化合物；（c）使式（IV）化合物与盐酸在20~25℃下发生反应，得到式（V）化合物；（d）使式（V）化合物与盐酸在90~110℃下发生反应，得到式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶；本发明的方法原料廉价易得，反应过程绿色环保，溶剂和二苯甲酮均可回收，成本低而产率高，非常适合于工业化生产；

。

1.一种制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）使式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮在有机溶剂中，在碱存在和催化剂作用的条件下发生反应，得到式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯，所述反应的温度为90~110℃，所述碱选自三甲胺、三乙胺、异丙基胺、二异丙基乙基胺、丙二胺、丁胺、苯胺、苄胺、二甲基苯胺中的一种或几种，所述催化剂选自邻甲苯酚、对甲苯酚、苯磺酸、磺基水杨酸、对甲苯磺酸、邻甲基水杨酸、对氯邻甲苯酚中的一种或几种；

（b）使步骤（a）中得到的式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯与式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在有机溶剂中，在碱存在和催化剂作用的条件下发生反应，得到式（IV）化合物，所述反应的温度为90~110℃，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种，所述催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种；

（c）使步骤（b）中得到的式（IV）化合物与盐酸在20~25℃下发生反应，得到式（V）化合物；

（d）使步骤（c）中得到的式（V）化合物与盐酸在90~110℃下发生反应，所得产物经碱中和得到式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶；

。

2.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述反应的温度为100~105℃。

3.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述反应的时间为12~24小时。

5.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（b）中，所述反应的温度为100~105℃。

6.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（b）中，所述有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（b）中，所述反应的时间为12~24小时。

8.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（c）中，所述盐酸为质量分数为10%~32%的盐酸水溶液，反应的时间为8~12小时。

9.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（d）中，所述盐酸为质量分数为10%~32%的盐酸水溶液，所述碱为质量分数为10%~32%的氢氧化钠溶液。

10.根据权利要求1所述的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤（d）中，所述反应的时间为8~12小时。

制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法

技术领域

本发明涉及杀菌剂中间体的制备方法，更特别涉及一种适用于工业化制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法。

背景技术

3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶是一种重要的农药中间体，特别是杀菌剂的重要中间体，在现有市场上，对该产品的供应途径比较少，现有技术中对该产品制备方法的报导也非常少，虽然也有专利（如，美国专利US2004/0049048等）公开了制备此类化合物的方法，但是其中主要是以氰基吡啶为原料通过催化还原来得到3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶，此类方法因生产过程毒性大、副产物多和成本高等诸多缺点而不适用于工业化生产，显然远远不能满足现今市场对该产品的需求，甚至对农药化生产也造成了比较大的影响。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种适用于工业化生产的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，该方法采用常规原料，通过绿色、环保的工艺过程实现了毒性低、产率高和成本低的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的优良方法，非常适合于工艺化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，包括以下步骤：

（a）使式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮在有机溶剂中，在碱存在和催化剂作用的条件下发生反应，得到式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯，反应的温度为90~110℃，碱选自三甲胺、三乙胺、异丙基胺、二异丙基乙基胺、丙二胺、丁胺、苯胺、苄胺、二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂选自邻甲苯酚、对甲苯酚、苯磺酸、磺基水杨酸、对甲苯磺酸、邻甲基水杨酸、对氯邻甲苯酚中的一种或几种；

（b）使步骤（a）中得到的式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯与式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在有机溶剂中，在碱存在和催化剂作用的条件下发生反应，得到式（IV）化合物，反应的温度为90~110℃，碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种，催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种；

（c）使步骤（b）中得到的式（IV）化合物与盐酸在20~25℃下发生反应，得到式（V）化合物；

（d）使步骤（c）中得到的式（V）化合物与盐酸在90~110℃下发生反应，所得产物经碱中和得到式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶；

。

优选地，在步骤（a）中，反应的温度为100~105℃。

进一步地，在步骤（a）中，有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

更进一步地，在步骤（a）中，反应的时间为12~24小时。

优选地，在步骤（b）中，反应的温度为100~105℃。

进一步地，在步骤（b）中，有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

更进一步地，在步骤（b）中，反应的时间为12~24小时。

再进一步地，在步骤（c）中，盐酸为质量分数为10%~32%的盐酸水溶液，反应的时间为8~12小时。

优选地，在步骤（d）中，盐酸为质量分数为10%~32%的盐酸水溶液，碱为质量分数为10%~32%的氢氧化钠溶液。

进一步地，在步骤（d）中，反应的时间为8~12小时。

与现有技术相比，本发明具有下列优点：

本发明提供了一种制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，该方法以常规甘氨酸乙酯盐酸盐和二苯甲酮作为原料，步骤简单，且原料二苯甲酮在反应的过程中可作为产物再次出现，因而可以回收，整体反应过程后处理简单，副产物少，毒性低，产率高，且溶剂也可以再次回收利用，是一种适用于工业化大生产的方法，具有极其良好的应用前景，可获得极高的产业价值，提供了一种成本低，品质高的3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶，从而为农药的生产提供了成本更低，品质更好的中间体。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细阐述，以使本发明的优点和特征更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清除明确的界定。

实施例1

制备式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，向反应瓶中加入1500g二苯甲酮和500ml甲苯，并加入250g的式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐、10g对甲苯磺酸（TsOH）和300ml二异丙基乙基胺（DIPEA），加热到90℃，反应18小时，经分离得到205g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯。

收率为43%。

实施例2

制备式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯

在氮气保护下，向反应瓶中加入1200g二苯甲酮和450mL二甲基甲酰胺（DMF），并加入250g的式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐、15g对甲苯酚和400ml三乙胺（TEA），加热到100~105℃，反应24小时，经分离得到390g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯。

收率为81.9%。

实施例3

制备式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯

在氮气保护下，向反应瓶中加入1500g二苯甲酮和500mL乙腈（ACN），并加入250g的式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐、15g邻甲基水杨酸和450ml苯胺（aniline），加热到110℃，反应12小时，经分离得到248g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯。

收率为52.1%。

实施例4

制备式（IV）化合物

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，向反应瓶中添加实施例1中所得到的250g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯和450ml甲苯、1050g碳酸钾（K2CO3），并加入200g的式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（DCTFP）、15g四乙基溴化铵（TEAB），加热到90℃反应18小时，得到式356g（IV）化合物PyGI，收率为86.05%。

注意该步骤中，反应温度不能超过110℃，否则会生成副产物Bis-PyGI。

实施例5

制备式（IV）化合物

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，向反应瓶中添加实施例1中所得到的250g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯和400ml二甲基甲酰胺（DMF）、850g氢氧化钠（NaOH），并加入200g的式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（DCTFP）、25g三乙基氯化铵，加热到100~105℃反应24小时，得到式261g（IV）化合物PyGI，收率为63.09%。

注意该步骤中，反应温度不能超过110℃，否则会生成副产物Bis-PyGI。

实施例6

制备式（IV）化合物

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，向反应瓶中添加实施例1中所得到的250g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯和500mL乙腈（ACN）、1200g碳酸氢钠（NaHCO3），并加入200g的式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（DCTFP）、15g四丁基硫酸氢铵，加热到110℃反应12小时，得到式235g（IV）化合物PyGI，收率为56.8%。

注意该步骤中，反应温度不能超过110℃，否则会生成副产物Bis-PyGI。

实施例7

制备式（V）化合物

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，将5g四硼酸钠（BXA，CAS:

1303-96-4，Na2BO7，含10份结晶水）溶于100ml水中，配成溶液。

将该溶液添加到上述制备的240g的PyG中，滴加150ml质量分数为32%的盐酸溶液，在20℃下反应10小时，反应结束后，经分离后得到产物96g式（V）化合物。

收率56%。

实施例8

制备式（V）化合物

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，将5g四硼酸钠（BXA，CAS:

1303-96-4，Na2BO7，含10份结晶水）溶于150ml水中，配成溶液。

将该溶液添加到上述制备的？

g的PyG中，滴加350ml质量分数为10%的盐酸溶液，在25℃下反应12小时，反应结束后，经分离后得到产物145g式（V）化合物。

收率84.6%。

实施例9

制备式（V）化合物

具体操作步骤如下：

在氮气保护下，将5g四硼酸钠（BXA，CAS:

1303-96-4，Na2BO7，含10份结晶水）溶于120ml水中，配成溶液。

将该溶液添加到上述制备的？

g的PyG中，滴加240ml质量分数为25%的盐酸溶液，在20℃下反应8小时，反应结束后，经分离后得到产物108g式（V）化合物。

收率63%。

实施例10

制备式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶

具体操作步骤如下：

将150g上述制备的式（V）化合添加到反应瓶中，并添加90mL质量分数为32%的盐酸溶液，慢慢升温至90℃（有CO2产生，不宜过快），边反应边蒸馏，控制温度在90~100℃，搅拌8小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水。

冷却至40℃（内温绝不能超过55℃），加入质量分数为32%的NaOH水溶液,直至严格控制pH=9.0~9.2（此处要保证pH值达到该标准，否则产品中2,6-二氯苯甲酰胺超标），加入有机溶剂分层，经分离得到90g式（VI）化合物PyMA，收率90.9%。

实施例11

制备式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶

具体操作步骤如下：

将150g上述制备的式（V）化合添加到反应瓶中，并添加250mL质量分数为10%的盐酸溶液，慢慢升温至100℃（有CO2产生，不宜过快），边反应边蒸馏，控制温度在100~105℃，搅拌10小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水。

冷却至50℃（内温绝不能超过55℃），加入质量分数为10%的NaOH水溶液，直至严格控制pH=9.0~9.2（此处要保证pH值达到该标准，否则产品中2,6-二氯苯甲酰胺超标），加入有机溶剂分层，经分离得到76g式（VI）化合物PyMA，收率76.78%。

实施例12

制备式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶

具体操作步骤如下：

将150g上述制备的式（V）化合添加到反应瓶中，并添加180mL质量分数为25%的盐酸溶液，慢慢升温至105℃（有CO2产生，不宜过快），边反应边蒸馏，控制温度在105~110℃，搅拌12小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水。

冷却至50℃（内温绝不能超过55℃），加入质量分数为25%的NaOH水溶液，直至严格控制pH=9.0~9.2（此处要保证pH值达到该标准，否则产品中2,6-二氯苯甲酰胺超标），加入有机溶剂分层，经分离得到65g式（VI）化合物PyMA，收率65.67%。

各实施例可根据需要重复多次，以为后续实施例提供更多量的反应原料。

以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。