固体制剂仿制药研发流程.docx
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固体制剂仿制药研发流程
GenericDrugProductDevelopmentStages
仿制药发展阶段
（OralSolidDosageForms,Tablets）
（口服固体制剂，片剂）
Stage
Chemistry,Manufacturing&Controls
in
OralSolidDosageFormDevelopment
口服固体制剂发展中的化学特性，生产和控制
CGMPCompliance
toMeet
RegulatoryRequirements
满足法规要求的CGMP规范
1
DrugPackagingInsertStudytoobtainbasicinformationaboutRLD,suchas
通过对对照药物的包材以内成分的分析，获取有关该对照药物的基本信息
1Componentsintheformulation处方成份
2BEinformation生物等效性信息
3Etc.其它
2
ReverseEngineeringStudy,includingevaluationofthreedifferentlotsofRLDfor:
根据前述研究采用倒推法研究制剂工艺，包括对叁批不同批次对照药物的评估
1Potency/purity效价/纯度
2Impurityprofile（relatedsubstances）
3杂质分布曲线图（相关物质）
4Contentuniformity含量均匀度
5Weightvariation重量差异
6Dissolutionprofile溶出曲线
7Disintegrationtime崩解时间
8HardnessandFriability硬度和脆碎度
SystembasedCGMPauditingonmanufacturingfacility:
①QualitySystem
②MaterialsSystem
③FacilitiesandEquipmentSystem
④ProductionSystem
⑤PackagingandLabelingSystem
⑥LaboratoryControlSystem
对生产设施进行基于系统的CGMP审计
①质量系统
②物料系统
③设施设备系统
④生产系统
⑤包装和标签系统
⑥实验室控制系统
3
Pre-formulationStudies
处方前研究
1Analyticalmethoddevelopment分析方法发展
（DevelopadequateanalyticalmethodsforAPI）
针对原料药发展合适的分析方法
2AcquiringAPIandrelatedimpurityreferencestandards（USPorothersources）获得原料药和相关杂质参考标准（美国药典或其他来源）
3APIcharacterizationandqualification,includingchemicalandphysicalpropertiesstudies,suchassolubility,density,particlesizedistribution,polymorphism（anyattributesrelevanttotheformulation）
原料药的特性和认证，包括理化特征研究，如：
溶出度，密度，颗粒粒径分布，多态现象（任何与处方相关的属性）
4Excipientsspecifications（acceptancecriteriaandtestingmethodstomeetUSP/NFstandards）,andexcipientscharacterizationandqualification,includingcompatibilitystudieswithAPI.
辅料的技术规范（符合USP和NF标准的可接受标准和测试方法）辅料特性认证，包括与原料药的相容性研究
1QualificationofAPIandexcipientssuppliers,includingauditingandfulltestingonthreedifferentlots原料药和辅料供应商的资格认证，包括审计和对三种不同批次进行的全面测试。
2EstablishacceptancecriteriaforAPIandexcipientsandcorrespondinganalyticalmethods建立可接受的原料药及辅料标准和相应的分析方法
3validationorverificationoftheseanalyticalmethods这些分析方法的验证和确认。
4Preparationofpre-formulationstudyreportorsummaryfromCGMPperspective从现行GMP的角度，准备处方前研究报告或概括总结
4
FormulationDevelopment
处方开发
1Formulationselection（componentsandcomposition）basedonRLDformulationandin-housestudy.处方筛选（组成成份）以对照药物配方和室内研究为基础）
2Defineinitialprocess（platform）forpreparationofprototypegenericdrugproduct（DP）,阐述制备仿制药的原型产品（DP）的初始过程（平台）
3DefinetheinitialspecificationsforDP,includinglogoandnumberartworkpreparationonthesurfaceofthedrugproduct.
阐述药品的初始规范，包括药品表面上的标识，数字或图形的安排。
4Produceone（ormore）smallresearchanddevelopmentDPbatchandtesttheproductaccordingtofinishedproductspecifications,includingtheevaluationofDPimpurityprofileandperformdissolutionprofilestudycomparedwiththeRLDproduct.生产一小批经研究开发的药品，并根据制成品规范对其进行测试，这包括药品杂质分布评估，和对照药物进行比对，进行溶出曲线研究。
5PlacetheDPonacceleratedstabilitystudy（upto3months）toevaluatethestabilityoftheformulationdeveloped.对药品进行加速稳定性实验（最多3个月）来评估所研制配方的稳定性。
6Analyticalmethodvalidationorverification,includingforceddegradationstudiesonDPtodemonstratethattheanalyticalmethodusedisstability-indicating分析方法验证和确认，包括通过药品的强制降解研究，来表明所使用的分析方法能指示稳定性。
7Selectionofcontainerclosuresystem（CCS）,includingcomponentresin,specification,testmethods,supplier’sDMF.
容器密封系统（CCS）的挑选，包括树脂组份，规范，测试方法，供应商的DMF号等
1）ProperlydocumentstudyresultsandpreparationofDPformulationdevelopmentreportorsummarytosupporttheformulationforfurtherdevelopment.
1）正确记录研究结果并写下关于药品制剂开发制备的报告或总结，以便支持对配方更进一步的开发。
2）Preparationofproperanalyticalmethodvalidationorverificationprotocolandfinalreports
准备正确的分析方法验证方案和最终报告
3）Vendorqualification,includingfulltestingonthefirstthreelotsofCCS.
供应商资格认证，包括容器密封系统前三批次的测试
Note:
CCSwhichhasbeenusedinFDAapproveddrugsishighlyrecommended
注意：
强烈推荐在FDA审批过程中应用CCS即包装容器及密封管理系统。
5
ProcessUnderstanding,characterizationandOptimization（Scale-up）工艺理解，特性及优化（放大）
1）Identificationofthecriticalparameter（s）ineachunitoperationandimplementin-processcontrolranges,suchas核对每个单元操作的关键参数，落实过程控制范围，例如
1Blendcontentuniformity（BCU）issue（Istheblendingtimecritical?
WhatisthesamplingplanandsamplingmethodtomonitorBCU?
WhataretheanalyticalmethodandacceptancecriteriaforBCU?
Etc.
2有关混合含量的均匀度的问题（混合时间是否关键？
监督混合含量均匀度的采样计划和采样方法是什么？
混合含量均匀度的分析方法和可接受标准是什么？
等等）
3LODindryprocess（time,temperature,etc.）干法工艺的最低检测限（时间，温度，等）
4Weightvariationcontrolintabletcompression压片的重量差异控制
5Etc.等
2）Severaldevelopmentbatchesinvariesbatchsizesmaybeproducedforresearchanddevelopmentpurpose.Adequateexperimentaldatashouldbecollectedtosupportanycriticalparametersidentifiedandin-processcontrolrangesusedinscale-upprocess.
可以生产一些不同产量规模的产品来用于研发。
为支持任何经确认的关键参数和在线控制范围，需要搜集足够的实验数据。
1ThefinalDPspecificationsshouldbeestablished.需建立药品技术规范。
1）Documentjustificationoncriticalparameteridentificationandtheirin-processcontrolranges,
确定关键参数及其在线控制范围的确认的证明文件
2）Preparationofproductandprocessdevelopmentreportorsummarytosupportthecriticalparametersidentifiedandtheirin-processcontrolrangesusedforpilotbatchandcommercialbatchmanufacture..
制备产品和工艺研发报告或总结，用于支持在中试和商业化生产规模中的生产中的关键参数及其控制范围的确定
1）validationMasterPlan（VMP）forthespecifiedproductshouldbepreparedatthisstage.Itshouldbeservedasa“roadmap”tostartqualificationandvalidationworksrelatedtotheproduct.
特定产品的验证主计划必须在这个阶段准备。
它将被用做开始进行与产品相关认证和验证工作的路线图。
6
1）EngineeringorDemonstrationBatchManufacture
工程批或验证批的生产
1Preparationofbatchrecord（BR）forEngineeringordemonstrationbatchmanufacture工程或验证批次生产的批记录准备
2ReviewingdraftedBRandensuringthecriticalparameter（s）areadequatelyidentifiedandthein-processcontrolrangesareproperlyimplemented.审查起草的批记录并且确保正确执行了经过验证的关键参数及其在线控制范围。
3Acomprehensivesamplingplanshouldbeconsideredtocollectmoredataatthisscale.在此规模下，需要考虑制定一个综合采样计划来收集更多的数据。
4Thebatchsizeshouldbeatleast100,000tabletsor10%ofproposedcommercialbatchsize.必须批量生产的片剂至少为100，000片或者为市售批量的百分之十。
5Itishighlyrecommendedthatengineeringordemonstrationbatchbeproducedbyusingcommercialmanufacturingequipment.
强烈建议使用将来会用到的商业化规模的生产设备来生产工程或验证批的产品。
6ThefinalDPreleasetestsshouldmeetestablishedspecifications.最终的药物发放检测需要符合已建立的技术规范。
Thisengineeringordemonstrationbatchmanufacturecouldbeoptionaldependingupontheresearchanddevelopmentstudyperformedandrelatedmanufacturingexperienceafirmhas.
工程或验证批的生产是可选择的，可以根据所进行的研发研究和公司的相关生产经验来决定。
1）FollowingworkshouldbecompletedaccordingVMPbeforedemonstrationbatchorpilotbatchpreparation:
以下工作必须在验证批或中试批生产前，根据验证主计划来完成
1Qualificationofrelatedfacilitiesandsystems（suchas,HVAC,wastersystem,etc）相关设备和系统（如：
空调系统，水系统
的验证）
2Qualification（DQ,IQ,OQandPQ）oftheequipmentusedinmanufacturingoftheDP
在生产中需要用到的设备的验证（设计确认、安装确认、运行确认和性能确认）
3Preparationofequipmentcleaningvalidationprotocol
设备清洁验证方案的准备
4Analyticalmethodsvalidationorverification
分析方法的验证
7
1）BEPilotStudytogaininformationonbio-equivalentofin-houseproduct生物等效性的中试规模研究，以获取内部使用产品的生物等效信息
1Usingthesamplesfromengineeringordemonstrationbatch使用工程或验证批的样品
23–5personscomparedwithRLD
3至5个人的生物等效性数据和对照药物的数据的对比
Thisisalsoanoption
这也是可选项
8
Bio-batchorSubmissionBatchPreparation
生物批或申报批的准备
1）Manufacturingabio-batchorsubmissionbatchunderCGMPcontrols按照CGMP规范生产生物批或申报批
1Executedbatchrecordshouldincludeyieldineachunitoperation,finalDPunitsmanufacturedandpackaged,aswellasbatchreconciliationdataanddraftlabel.
2所执行的批记录应当包括每个单元操作的收益，最终药品单元的生产和包装，批流程数据和标签草案等信息
2）Bio-batchreleasetestingandissueCOA生物批的发放检测和成品出厂合格证书的发行
1Dissolutionprofile（12unitsand5timepoints）comparedwithRLDbatch.溶出曲线和对照药物进行对比（12个单元和5个治疗点）
2Testedaccordingestablishedspecification根据已建立的规范进行检测
3）Establishstabilityprotocol建立稳定性方案
①Testingtimepoints（0,1,2,3Mforacceleratedand0,3.6.9.12.18.24forlong-termconditions）测试时间点（0，1，2，3月为加速测试，0,3.6.9.12.18.24为长期条件下的稳定性测试）
②Intermediateconditionifnecessary如果需要，也需进行中间条件测试
③Stabilitytestattributes（Appearance,purity,relatedsubstances,dissolution,etc.）稳定性测试属性（外观，纯度，相关物质，溶解，等等）
4）PerformDPstabilitystudyasappropriate（atleast3monthsunderacceleratedcondition）forsubmissionpurpose为达到提交的目的，需要执行合适的药品稳定性测试（至少在加速条件下进行3个月）
PreparationoffinalDPdevelopmentreport（orcombinationofpre-formulation,formulationandprocessdevelopmentsummaries）
最终药品开发报告的准备（或处方前研究，处方研究和工艺开发总结的综合。
）
Note:
ThisreportwillbeservedasthebasisforpreparationofQualityOverallSummary（QOS,2.3inCTD-format）andPharmaceuticalDevelopmentSection（3.2.P.2inCTD-format）inANDAsubmission
备注：
该报告是ANDA申报中药物研发部分和质量概述部分所需要的基本组成部分。
9
1）BEStudy生物等效性研究
①Usingbio-batchorsubmissionbatchsamplestocomparewithRLD使用生物批或申报批样本同对照药物作比较
②24to36patients,crossoverstudies.
24至36个病人，交叉研究
1）BEstudyshouldbeconductedinaclinicallaboratorywhichisincompliancewithFDAGLPrequirements.
生物等效性研究必须在临床实验室里实行，这与FDA的GLP要求相一致
10
1）PreparationofANDApackageforsubmissionANDA申请提交文件的准备
1CTD-formatshouldbeusedforpreparationofanANDA
以CTD格式来准备ANDA申请
11
PreparationforPre-approvalInspection（PAI）
迎接批准前检查的准备工作
1）PreparationPAIfromCGMPperspectivebyevaluatingGMPsystemsonsite.
通过在现场对GMP系统的评价，从CGMP规范的角度完成批准前检查的准备工作。
2）Preparationofprocessvalidation（PV）protocol,andmaystartorcompleteprocessvalidationbyproducingthreeconsecutiveconformingbatchesatcommercialscale）andpreparationvalidationre
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