Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系研究.docx
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Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系研究
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Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究
提要
D01l和Hill于1948年至1952年间，用回忆性配对调查
方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果说明肺癌患者比比较者吸烟多、吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟时间长。
他们又于1951年至1976年间，用前瞻性检查方法研究了吸烟与肺癌的关系达20余年，其结果亦说明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大。
他们还证明吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险。
戒烟后能够减少患肺癌的危险性。
Doll和Hill应用流行病学方法说了然吸烟和肺癌的关系，为研究多种癌症的病因和原因未明的疾病供应了一个典。
近几十年来，世界上有很多肺癌的发病率和死亡率均有增加，有些工业兴隆的肺癌的死亡率增加更高。
好多学者针
对肺癌死亡率高升的原因进行了多方面的研究，认为与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子相关。
Doll和Hill针对上述问题，用流行病学方法研究了吸烟
、
2和前瞻性研究方法（1951～1976年）3,4,5,6是研究病因和流行病学问题的一套科学方法。
有严格的科研设计，成立了试验
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组和比较组，进行了长远的认真的随访观察，说了然吸烟与肺癌的相关性，这为研究癌症病因供应了一个例。
现将其方法、设计及结果综述以下：
一、回忆性研究
（一）回忆性研究设计的要点
1.Doll和Hill设计的根本要求第一选定病例组，病人
要诊断明确，有代表性，要成立相应的比较组，在病例与比较组中用同样的方法回忆有无裸露于某因素，以及裸露的程度，尔后进行统计办理，以供应可疑病因与疾病联系的线索，从结果研究可能的病因。
2．详细方法
（1）选定病人：
Doll和Hill指出能够从预定地区中取某段时间的现患病人，亦可在医院中选某段时间的全部病人。
他们于1948年至1952年间在伦敦的20家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一局部肺癌病人。
（2）选择比较：
Doll和Hill选择了胃癌、肠癌等病人作为比较。
其他，还选择了一般医院的非癌症病人作为比较。
比较者的年龄应与病人在同样的年龄组。
性别、民族，职业、经济生活条件，社会阶层等都应该同病人一致或相似。
一个病人配一个比较，即1∶1配对。
比较能够在与肺癌病人同—
个医院选择，注意不将病因可能同样的疾病作为比较。
（3）确定研究的病因，拟定检查用表：
Doll和Hill研究吸烟是否是肺癌的病因，针对研究的病因拟定了简短的检查用
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表。
由于吸烟的习惯是能够改变的，如吸烟少的能够变成重度吸烟者，而重度吸烟者又能够减少吸烟量或戒烟，后又可
再吸烟等。
因此在拟定检查表时应该考虑到这些情况，为此，检查表应包括咨询检查对象一世中可否吸过烟，开始吸烟的
年龄，每日平均吸烟量，最大吸烟量，吸纸烟还是吸烟斗或吸雪茄或两者均吸，可否戒烟，戒烟的年龄等。
（4）检盘问问，资料收集：
病例—比较的检查应用同一的检查表，检查的工程完好同样。
由专人进行检查，检查比较时应与病例同样力求详细正确，收集的资料用配对调查资料整理的方法进行统计解析，在资料解析以前或分组今后要测定
对照病例组和比较组的均衡性，可分层测定，包括年龄、性别、职业、社会阶层、居住地区等，两组不应有明显差异。
只有均衡性的两组才有可比性。
其均衡性测定见表
1。
表1
肺癌病人和配对照较病人的均衡性
肺癌组
比较组
肺癌
比较
比较
男
女
男
女
比较工程
男女
男女
工程
总数
总数
年龄
接看法区
25～
17
3
17
3
伦敦
1035
1035
35～
116
15
116
15
布里斯托
73
73
尔
45～
493
38
493
38
剑桥
36
36
55～
545
34
545
34
利兹
58
58
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.
65～
18
18
纽卡斯尔
263
263
74
合计1357108
1357108
合计
1465
1465
社会
居住地区
阶层
1
39
53
伦敦
791
900
2
165
172
其他区地
225
181
自治城市
3
750
720
其他都市
275
213
区
4
172
198
农村
155
164
5
231
214
外国
19
7
合
1357
1357
合计
1465
1165
计
（5）解析结果：
比较病例组与比较组发病比率或死亡比率，找出疾病与假设病因之间的关系，用统计学检验方法检验两组间有无统计学上的明显性差异。
如无明显性差异，即疾病与研究的病因没关，假设有明显性差异，可计算其相对危险性（RR）。
计算吸烟因素存在时发生肺癌的危险性比不吸烟者增大多少倍，若是RR值大于1，那么认为吸烟者较不吸烟者患肺癌危险性大。
RR值愈大，代表吸烟患肺癌的危险性愈大。
（二）回忆性研究的结果与解析
Doll和Hill用回忆性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的
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关系，其结果说明肺癌病人比比较者吸烟多，吸烟量大，吸
纸烟者发生肺癌的危险性比吸烟斗者更大。
这些结果先后在
伦敦和英国其他地区重复回忆检查，均获取一致性结果。
1．病例组与比较吸烟习惯与肺癌的关系Doll和Hill用回
顾性配对调查方法解析了649例男性肺癌病人，60例女性肺
癌病人与649例男性60例女性比较者吸烟习惯。
男性肺癌
病人不吸烟者为0.3%，比较组不吸烟者为4.2%
（P=0.00000064〕，女性肺癌不吸烟者为31.7%，比较组为
53.3%〔P＜0.02〕，说明肺癌病人不吸烟者很少，绝大多数
都有吸烟习惯。
见表2。
表2肺癌病人和非癌症比较病人吸烟与不吸烟的比率
疾病组总人不吸烟吸烟概率检验数数〔%〕数
男肺癌病649
2〔〕
647
人
比较病649
27〔〕622
X2=5.76n=1
人
女肺癌病60
19
41
人
〔31.7〕
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.
比较病60
3228
人
〔53.5〕
从各疾病组吸烟的习惯看，肺癌组不吸烟的比率少，而重
度吸烟的比率又高于其他各疾病组。
更有意义的是误诊为肺
癌者，其吸烟的习惯与其他疾病相似，而不与肺癌组同，这
就说明接见者的偏见较少，增加了吸烟与肺癌联系的依照。
见表3。
表3
各疾病组吸烟习惯
不吸
每日平均吸烟支数
接见
疾病
烟者
45～
74岁
组
〔%〕＜5
5～15～25＋
病人
14
24
数
男
肺癌
1224
误诊
202
肺癌
其他
301
呼吸
道疾
病
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.
其他
473
癌症
其他
875
疾病
女
肺癌
90
误诊
45
肺癌
其他
25
呼吸
道疾
病
其他
294
癌症
其他
157
疾病
2、病例组与比较组平均每日吸烟量与肺癌的关系Doll
和Hill检查解析了男性肺癌病人1357例，女性肺癌108例，
并各设同样数量的比较，观察他们病前10年的平均吸烟量，
其结果说明，肺癌病人不但比比较组吸烟的人数多，而多数
肺癌病人比各比较组病人吸烟的数量大。
见表4，图1。
表4肺癌病人和比较病人在病前10年平均每日吸烟量
疾总人不吸烟每日平均吸烟支数
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病数人数＜55～1415～24
25～4950+
组〔%〕
肺13577〔0.5〕55（4.0）489（36.0）475（35.0）293（21.6）38（2.8）
癌
病
人
对135761〔〕129（9.5）570（42.0）431（31.8）154（11.3）12（0.9）
照
病
人
肺1357
40
16（14.8）
24（22.2）
14（13.0）
14（13.0）
0（0）
癌
〔37.0〕
病
人
对1357
59
25（23.1）18（16.7）
6（5.6）
0（0）
0（0）
照
〔54.6〕
病
人
＊括弧为百分比。
男χ2＝93.77，n=4，P<0.00001；女χ2
＝17.41，n=3，
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60
非癌比较病人
肺癌病人
病
人40
百
分
数
20
0
0<55～1415～2425～4950+
每日吸烟量
图1回忆性检查中肺癌病人和比较病人在病前10年内平均每日吸烟量
肺癌病人中吸烟量增加，肺癌的希望死亡率也高升。
如45岁年龄组每日吸纸烟25支以上者比不吸烟者患肺癌的危险性大21倍〔RR=21，〕，见表5，图2。
3、病例组与比较组耗资烟叶最大量和耗资总量回忆性检查解析了男性肺癌病人647例，比较622例，女性肺癌41例，比较28例。
肺癌病人耗资烟叶的最大量和耗资总量均明显大于比较病例，见表6，表7。
表5肺癌病人各年龄组10年平均每日吸烟叶量与每年肺癌
希望死亡率〔‰〕
死亡率〔‰〕
性别与不吸10年每日平均吸烟量检查人
年龄烟＜55～15～25～50+数
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男
25～
0
61
45～
539
65～74
0
130
4
女
25～
－
9
6
45～
－
39
65～74
－
13
图2肺癌病人45～64岁年龄组每日吸烟量与肺癌希望
死亡率
表6肺癌病人和非癌症病例比较耗资烟叶的最大量
每日吸烟最大量人数（%）概率检验
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1～
5～
15～
25～
50～
X2
4724（3.7）
208（32.15）196（30.3）174（26.9）45（7.0）
n=4
2238（6.1）
242（38.9）
201（32.3）118（19.0）23（3.7）
X2
416（14.6）
15（36.6）
12（29.3）
8（19.5）
0（0）
n=2
2812（42.9）
9（32.1）
6（21.4）
0（0）
1（3.6）
括号为百分比
表7肺癌病人和非癌症病例比较耗资烟叶的总量吸烟总量的人数（%）
36550000150000250000100000概率检验
X2
719（2.9）145（22.4）183（28.3）225（34.8）75（11.6）n=4
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236（5.8）190（30.5）182（29.3）179（28.9）35（5.6）
X2
110（24.4）
19（46.3）
5（12.2）
7（17.1）
0（0）
n=2
819（67.9）
5（17.9）
3（10.7）
1（3.6）
0（0）
括号为百分比
另一方面从英国1900年至1950年间肺癌死亡率与烟叶和
纸烟花销量之间的关系也可见肺癌的死亡率随着人们的吸烟量增加而高升。
见图3。
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图31900～1950年肺癌死亡率和烟叶、纸烟耗资量
4、吸纸烟和烟斗与肺癌的关系Doll和Hill解析了肺癌病人吸烟的方式，观察了45～74岁男性肺癌病人10年每日平均吸不同样品种的烟量，发现单纯吸纸者肺癌死亡率最高，其死亡率随着每日吸烟量增加而高升。
其次是两者吸者，单纯吸烟斗者肺癌死亡率最低，见表12-8。
5、对不同样居住地区男性肺癌病人吸烟的习惯也进行了检查
解析。
发现大城市不吸烟者的比率低于农村〔城市为5.1%，农村为10.4%〕，而城市肺癌病人的吸烟量又高于农村。
如每日吸烟量在25支以上者，城市为14.6%，农村为7.7%。
城市吸纸烟者多〔74.2%〕，农村那么吸烟斗者多，因此可知，大城市重度吸烟的比率和吸纸烟的比率高，因此也可讲解一般
城市的肺癌死亡率高于农村可能由于吸烟所致。
其他，Doll和Hill对病例组与比较组开始吸烟的年龄、吸
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烟的年数和停止吸烟的年数也进行了观察〔见表12-9〕。
肺
癌病人看来比比较组开始吸烟稍早，吸烟连续的时间也较长，而停止吸烟的时间却比比较组短，但经统计学办理，只有停止吸烟病例比较拥有明显差异。
二、前瞻性研究
〔一〕前瞻性研究的设计要点
1、Doll和Hill设计的根本要求将研究对象按吸烟与否分
成两组，一组为吸烟组，另一组为不吸烟组，两组的一般条件应同样。
尔后观察一准时间，比较两组肺癌的死亡率，进行统计学检验和危险性解析，以判断其因果关系。
2、详细方法
（1〕确定研究的病因与观察对象：
Doll等研究吸烟是否是肺癌的病因，他们选择了英国医生作为观察对象，由于医生掌握医学知识，易追踪观察，英国医学会等处有他们的死亡
登记记录，从那处可获取医生死亡通知书，并能证明为肺癌。
（2〕拟定简短的函访检查用表，表中应包括姓名、年龄、地址、咨询他们可否吸过烟，或吸过烟后又戒了烟或从未吸烟等。
（3〕用函访进行研究。
Doll和Hill于1951年10月31日
开始函访了59，600位医生，获取了40，701位医生的满意
答复。
（4〕将函访所获取的观察对象，依照有无吸烟的习惯分成试验组和比较组，两组的年龄、性别、职业等根真同样，要
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有可比性。
（5〕详细、正确地记录在观察期中两个组中出现的病例数和死亡数。
（6〕登记、收集户口动向，如出生、死亡、迁移等。
（7〕在长远观察期间可进行阶段随访，并进行小结。
Doll和Peto在20年的观察期中随访了屡次，每次均获取观察对象的满意答复。
没有答复者可是少许。
如3次检查期末存活男性答复数占存活数的96%以上。
没有答复者是由于病重或地址不明等，拒绝答复者是很少许的〔见表12-10〕。
（8〕资料整理解析：
观察期终，统计人年数，计算发病率
或死亡率，检验两组差异明显性和相对危险性。
相对危险性计算的原那么同回忆性研究的相对危险性。
即试验组的发病率或死亡率与比较组的发病率或死亡率之比值，但发病率或死亡率须依照裸露人年计算。
裸露人年的计算方法：
Doll和Hill从1951年11月1日开
始观察男医生34，494人，至1956年4月止，观察期为4年零5个月。
自开始观察日起，每12个月统计一次各年龄组，
各期男性存活人数及裸露人年数〔见表
12-11〕。
计算方法：
以
45～54
岁男性医生为例，1951年11月1
日活着的人数为
7117人，1952
年11月1日活着的人数为
7257人，平均为71177257
=7187
人活过了这一年。
依同法计
2
算活过第二年的有7319
人，活过第三年的有7366人，活过
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第四年的有7283人，活过第5年头5个月的有7023人，活过全观察期的共有32156人。
在此基础上计算各年龄组吸烟和不吸烟及吸烟量的裸露人年〔见表12-12〕。
〔二〕前瞻性研究的结果与解析
Doll和Hill于1951年就着手进行了前瞻性研究，追踪观察了20年之久，在观察期中进行了屡次阶段小结〔1954、1956、1964、1976〕。
其研究结果均说明吸烟者发生肺癌多，吸烟
量愈大，肺癌的发生率愈高。
戒烟后能够减少患肺癌的危险性。
1、吸烟与肺癌的关系Doll和Hill于1951年11月函访了59600位医生，要求医生供应他们吸烟的详情，获取了40701位医生的满意答复，追踪观察了4年多，发现不吸烟者与吸烟者的肺癌死亡率明显不同样。
吸烟者的死亡率为
‰，不吸烟者为0.07‰，相对危险性为〔〕，每日吸烟在25支以上者，死亡率为1.66‰，与不吸烟者对照，相对危险性为2371〔〕。
每日吸烟量在35支以上者，死亡率那么高达3.15‰，吸烟者患肺癌的危险性比不吸烟者大45倍〔〕。
因此可知肺癌的死亡率随着每日吸烟量增加而上升。
吸烟量愈多，患肺癌的危险性愈大，
而其他疾病的发生那么与吸烟无明显关系〔见表12-13，图12-4〕。
各年龄组肺癌的死亡率不同样，假设分年龄组统计可清楚的看
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到各年龄组的吸烟量与死亡率相关。
随着年龄组的高升吸烟
量的增加，肺癌死亡率亦出现梯度上升〔见表12-14〕。
2、吸烟方式与肺癌关系对35岁以上的男性医生吸烟方
式进行了观察，在观察期间，死亡肺癌的83例，其中吸纸烟者死亡率最高〔1.25‰〕，吸烟斗者最低〔0.38‰〕，两者有极明显差异〔P<0.001〕，而比较组的其他疾病，除呼吸道疾病外〔可能亦与吸烟相关〕均无明显性差异。
从不同样吸烟方式的连续吸烟和戒烟后的肺癌标化死亡率来看，连续吸烟者患肺癌的危险性亦比戒烟者较大〔见表12-15，12-16〕。
3、戒烟可降低患肺癌的危险性经过10～20年的观察证
实戒烟者较连续吸烟者肺癌发生率低，1951年以前戒烟达
10年以上者，其肺癌的标化死亡率为0.35‰，戒烟缺乏10年者为0.59‰，而连续吸烟者高达1.03‰，它们之间有明显性差异〔P=0.02〕，与此相反，在其他疾病的死亡率那么与吸烟与否没关〔见表12-17〕。
随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降，戒烟不
到5年者肺癌死亡率为0.67‰，而戒烟20年者死亡率下降为0.10‰。
另一方面亦可看到吸烟致癌作用的远期影响，戒烟后的人群肺癌死亡率其实不马上恢复到一般水平，而是渐渐
下降，速度越来越慢，戒烟后20年肺癌死亡率为0.10‰，
仍高于不吸烟者〔0.07‰〕。
见表〔12-18，图12-5〕
4、英国男性医生吸烟量与同年龄组英国男性居民吸烟量比
的趋势及男性医生死亡率与居民死亡率比较的百分趋势
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Doll和Peto于1951年至1971年间观察了英国男性医生吸烟量与同年龄组英同男性居民吸烟量比的趋势发现，1951年45～59年龄组男性医生吸烟量稍低于同年龄组男性居民吸
烟量。
56-59岁年龄组均高于同年龄组男性居民。
今后各年龄组男性医生吸烟量均逐年减少，都低于同年龄组男性居民吸烟者。
20年来，男性医生的死亡率与居民死亡率比较的百分比可见肺癌死亡率是逐年下降的，而其他癌症确未有变化
（回归系数肺癌为1．4，全部其他癌症为0）。
以上情况亦说
明英国男性医生由于吸烟量减少，肺癌死亡率也随之减少，从而亦说明吸烟是肺痛的重要病因（见图12-6，12-7）。
检查结果还说明，居住地区不同样，肺癌标化死亡率亦有所不同样，[5]大城市肺癌死亡率高于农村。
农村吸烟者比城市少，吸烟量也小于城市，而城市吸烟者多，吸烟量也大。
其他据观察吸烟时，吸入肺部的深度与发生肺癌的多少也相关系，[6]吸入肺部愈深，发生肺癌的危险性亦愈大。
实质上不深吸者血中碳氧血红蛋白也比不吸烟者为高。
小结
本文比较系统地介绍了D011和Hill等在1950年至1976年间公布的相关吸烟与肺癌的主要文章，容包括回忆性研究方法和前瞻性研究方法、设计要点、结果及解析。
Doll等指出吸烟与疾病之间的关系是复杂的，吸烟可能
是多种疾病的病因，如肺癌、慢性气管炎等。
一种疾病亦可能由多因素所致。
肺癌的病因就是相当复杂的，据多方面的
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研究报导，肺癌的致病因素可能是由于吸烟，亦可能是由于吸入污染的空气，如烟囱和汽车排出的烟尘、废气、马路表面的沥青等含有致癌物，或职业因子等。
但吸烟是肺癌的重
要病因已为许多学者所公认。
Levin，Goldstein，Mills．Wynder，Grahan等于1950年曾用回忆性研究方法确定了吸烟与肺癌的相关性。
Hammand和Horn于1958年用前瞻性研究方法证了然吸烟与肺癌有因果关系。
D011等还指出，回忆性研究方法和前瞻性研究方法设有
比较组，并规定了比较组的条件除了研究的病因外，其他如
年龄、性别、地址、职业、社会阶层等与病例组根
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