il33 白细胞介素1样细胞因子通过与il1受体相关蛋白st2以及诱导t辅助2型相关的细胞因子是信号.docx

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il33白细胞介素1样细胞因子通过与il1受体相关蛋白st2以及诱导t辅助2型相关的细胞因子是信号

IL-33，白细胞介素-1样细胞因子通过与IL-1受体相关蛋白ST2以及诱导T辅助2型-相关的细胞因子是信号

∙约亨·施米茨1，

∙亚历山大欧阳1，

∙伊丽莎白·奥尔德姆1，

∙瑶里松1，

∙艾琳·墨菲1，

∙TerrilK.拉纳汉1，

∙杰拉德茹拉夫斯基1，

∙迈赫达德Moshrefi 1，

∙晋中秦2，

∙李晓霞2，

∙丹尼尔M.戈尔曼1，

∙J.费尔南多·巴桑1，3，

， 

， 

∙罗伯特·A·Kastelein 1，

， 

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//dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2005.09.015

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总结

白细胞介素-1（IL-1）家族的细胞因子，如IL-1α/β和IL-18，具有在宿主防御，免疫调节和炎症的重要功能。

洞察其生物学功能已经导致新的治疗方法来治疗人类炎症性疾病。

中的IL-1家族，IL-1α/β，IL-1受体拮抗剂和IL-18已被匹配到它们各自的受体复合物，并已被证明具有不同的生物学功能。

最突出的孤儿IL-1受体是ST2。

此受体已被描述为Toll样受体IL-1受体信号传导的负调节物，但它也可以作为辅助性T细胞2型应答的重要效应分子。

我们报道了IL-1家族的一个成员，IL-33，其通过IL-1受体ST2介导其生物学效应，激活NF-κB和MAP激酶，和驱动器生产的T ħ 2相关的细胞因子在体外极化Ŧ ħ 2细胞。

在体内，IL-33诱导的IL-4，IL-5的表达，和IL-13，并导致在粘膜器官严重的病理变化。

介绍

IL-1家族的成员是已知的，以改变宿主对炎症，感染性，免疫性或挑战（Dinarello，1994  和  Dinarello，2000）。

这个家庭的四个最有名的成员是IL-1α/β，IL-1受体拮抗剂，和IL-18。

IL-1α/β和IL-18具有高度的炎性细胞因子，其表达的失调可导致严重的病理生物学效应。

因此，这些细胞因子的表达，同时通过可溶性受体（例如，2型IL-1受体）和天然蛋白拮抗剂（如白细胞介素-1受体拮抗剂和IL-18结合蛋白），以及两个配体的选择性剪接形式是高度管制和受体（Dinarello，1997  和  邓恩和奥尼尔，2003）。

除IL-18外，所有的IL-1基因都聚集在人类2号染色体，其中包括一些新的IL-1家族成员称为IL-1F5-F10对于没有明确的功能尚未出现（Sims等人，2001）。

IL-1细胞因子通过一个家族属于该Toll样受体-白细胞介素-1受体（TLR-IL-1R）超家族，它是由胞内电话IL-1R（TIR的存在下定义的受体发挥它们的功能）模块。

此超家族可分为两大类，受体和IL-1家族的Toll样受体。

与IL-1受体家族目前有10名成员，和IL-1的配体通常绑定到一个细胞受体复合物，由这个家族的两个成员。

受体复合物对IL-1α/β由IL-1R1和IL-1RAcP，用IL1RA作为IL-1α/β的天然拮抗剂通过捕获IL-1R1分子。

IL-18通过IL-18Rα和IL-18Rβ介导其作用，与IL-18结合蛋白（IL-18BP）作为负调节因子（邓恩和奥尼尔，2003）。

已被匹配到配位体的唯一的其它IL-1受体是IL-1Rrp2（Debets等人，2001  和  汤等人，2004）。

IL-1受体信号传导的特点是转录因子NF-κB的活化和促分裂原活化蛋白（MAP）激酶的p38，JNK和ERK1/2（邓恩和奥尼，2003）。

迄今为止，IL-1受体家族成员ST2中，SIGIRR，IL-1RAPL和IL-1RAPL2还没有得到配位体的识别。

其中，最著名的孤儿IL-1受体是ST2（也称为DER4，飞度-1，或T1）。

最初确定16年前在小鼠成纤维细胞无血清诱导的分泌型蛋白质（伯杰等​​人，1994，Klemenz等人，1989，富永，1989，富永等人，1991  和  富永等人，1992），ST2在其跨膜形式被表达，主要在肥大细胞和对T ħ 2细胞，并链接到重要的是吨ħ 2的效应子功能（科伊尔等人，1999，Lohning等人，1998，Lohning等人，1999，Moritz等人，1998年，汤森等人，2000年  和  Xu等人，1998）。

小鼠无论是与对ST2拮抗抗体或与IgG抗体-ST2融合蛋白的治疗导致T辅助1（T增强ħ 1）响应，并具有对T的抑制作用ħ 2相关的过敏性气道炎症（Lohning等人，1998年  和  Xu等人，1998）。

虽然两个假定的配体为ST2已经报道，无论这些蛋白质的触发激活NF-κB的，也不是与IL-1家族细胞因子（盖尔等人，1996  和  Kumar等人，1995）。

最近，ST2已被描述为TLR-IL-1R受体信号传导的负调节物（BRINT等人，2004），与先前的报告中指出ST2无法激活经典IL-1活化的转录因子NF-线κB（BRINT等人，2002年 和  托马森等人，1999）。

在这项研究中，我们提出了IL-1家族结合IL-1受体ST2的一员。

如IL-1β和IL-18，IL-33（也标记的IL-1F11，以下的IL-1家族的命名法[ Sims等人，2001 ]）是产生于一种前体形式，并且可以通过胱天蛋白酶-1切割。

IL-33对细胞表达ST2导致NF-κB和MAP激酶的活化的结合。

纯化的IL-33在体外或在体内施用导致生产的T ħ 2相关的细胞因子。

此外，在小鼠中，IL-33诱导嗜酸粒细胞增多，脾肿大，血清免疫球蛋白，导致胃肠（GI）在肺部深刻的病理组织学变化和管道水平的提高。

结果

IL-33的鉴定为IL-1家族成员

我们检索序列数据库与IL-1细胞因子家族成员的计算派生配置文件（参见实验方法）。

这方面的努力导致了我们有一个名为IL-33（IL-1F11）的IL-1家族成员的鉴定。

人类基因定位于染色体9p24.1，而其小鼠对应物可以在同线染色体19qC1区域被发现。

在IL-33cDNA序列编码270和266个氨基酸的多肽对人类和小鼠，分别为（图1 A），相当于全长蛋白与群众计算30和29.9kDa的。

IL-33被表示为含有前结构域的多肽。

在体外培养转化的IL-33与caspase-1导致生产成熟的IL-33的质量为18kDa的经SDS-PAGE测定（图1 C）。

人类和小鼠IL-3355％相同的氨基酸水平上。

白细胞介素-1家族成员的关系最为密切的IL-33是IL-18（图1中的B）。

图1。

人类和小鼠IL-33蛋白序列比对

（A）序列人和小鼠IL-33蛋白的对齐方式。

灰色箭头表示12预测的IL-1倍的β链。

箭头指示的重组蛋白质的开始。

（二）系统发育树人IL-1家族的代表成员。

树状图推导出由内CLUSTALX的邻接法和根植被IL-1的FGF亲戚。

（C）体外翻译的35 S-标记的全长IL-33是由胱天蛋白酶-1切割。

亲白介素33和成熟的IL-33表示。

图选项

IL-33的表达谱

人类和小鼠cDNA文库通过实时定量PCR在面板的分析表明，IL-33的mRNA广泛表达于许多组织中，但更受限于细胞类型的水平（图2 A和2B）。

高水平的小鼠IL-33的mRNA可以在胃，肺，脊髓，脑和皮肤中找到。

小鼠IL-33mRNA表达水平较低，观察淋巴组织，脾脏，胰腺，肾脏和心脏中。

人平滑肌细胞形成的支气管或小气道的各种组织以及上皮细胞（SMC），表明IL-33mRNA的组成型表达，而在原发性肺或皮肤成纤维细胞和角质形成细胞，IL-33基因表达的活化后诱导用TNF-α和IL-1β。

活化的树突状细胞和巨噬细胞是示量的人IL-33mRNA的低唯一hematopotietic细胞。

与此相反，小鼠IL-33的mRNA被发现在静息的树突状细胞和激活的巨噬细胞。

图2。

IL-33在组织和细胞类型分布

实时定量PCR技术对IL-33的各种鼠标（A）和人（B）cDNA文库。

人类cDNA文库指数（从上到下）：

肾小球系膜细胞静息;真皮成纤维细胞（DF）的活化和休息;肺成纤维细胞（LF）的活化和休息;支气管平滑肌细胞（SMC）的活化和休息;肺动脉SMC休息;冠状动脉SMC休息;角质形成细胞活化和休息;各种安息上皮细胞（EC）和活化的小呼吸道乳油;用LPS和静息单核细胞活化（MC）;;单核细胞衍生的树突状细胞（DC）与LPS和休息激活造血前体TF1;天然杀伤细胞活化和休息;活化和静止的B细胞系;脾细胞活化的和静息，T细胞亚群的活化和休息;外周血单核细胞活化和休息。

小鼠cDNA文库指数（从上到下）：

各种组织;上皮细胞活化和休息;腹腔巨噬细胞，从骨髓用LPS和静止活化巨噬细胞，来自骨髓的活化和休息的树突状细胞，B细胞;Mel14+T细胞亚群为：

L成纤维细胞。

图选项

IL-33表格与孤儿IL-1受体ST2一个复杂

对于这两种IL-1α/β和IL-18中的受体链的功能作为主要的绑定组件1，而第二链贡献很小约束力，但是是所必需的信号转导（邓恩和奥尼，2003）。

我们测试ST2中，孤儿IL-1受体最密切相关的IL-1R1与IL-18Rα，作为主要的结合受体的IL-33。

E. 大肠杆菌表达并纯化的成熟的人IL-33（残基112-270）中的在ST2-Fc融合蛋白的存在的生物素化和沉淀通过avidinbeads。

的析出物进行了监测ST2-Fc的存在下通过Western印迹通过使用针对人ST2抗体（图3中的A）。

ST2免疫沉淀在IL-33的存在（图3中，泳道3）。

一些背景ST2-Fc的结合发生在没有IL-33（中图3中，泳道2），但在IL-33的存在（对应ST2-Fc蛋白带是显著更加突出图3中，泳道3）。

接下来，我们研究了IL-33的下拉经由ST2。

ST2融合蛋白在抗生物素化的IL-33的存在下通过蛋白G-琼脂糖沉淀。

ST2是能够结合生物素化的IL-33（图3 B，泳道2）。

没有绑定发生时，只有蛋白G-琼脂糖和生物素化的IL-33人出席（图3 B）。

图3。

IL-33受体匹配和ST2-受体复合物

（一）下拉重组胞外ST2Fc融合蛋白通过生物素化的IL-33。

生物素化的IL-33是在ST2-Fc与所指示存在或不存在通过Avidinbeads沉淀。

沉淀的蛋白通过SDS-PAGE分离，电转，并通过Western印迹/ECL具有抗ST2反应可视化。

（B）下拉生物素化的IL-33与ST2-Fc融合蛋白。

ST2-Fc融合蛋白的培养与IL-33-生物素和沉淀的蛋白G-琼脂糖。

将沉淀物经SDS-PAGE分离，电转，并监测生物素化的IL-33的存在。

（C）HEK293FT细胞（4×10 6）转染1.3微克的PNF-κB-GFP报告基因的质粒，并且可以选择1.3微克的pME18S-MST2质粒或与空对照载体。

24小时转染后，将细胞分裂。

24小时后，细胞不处理或刺激16小时，用IL-33（50纳克/毫升）。

绿色荧光蛋白的表达，流式细胞仪分析监测。

（D）从293/ST2细胞未处理或者用10纳克/毫升的IL-33刺激的制备细胞提取物免疫沉淀的抗ST2抗体，接着用抗MyD88的，IRAK4，IRAK，TRAF6，或ST2抗体的Western分析。

（E）从293转染的细胞的IL-1RI（左）或ST2（右），未经处理的或用10纳克/毫升的IL-1β或10纳克/毫升的IL-33，分别印迹用抗刺激制备细胞提取物磷酸-ERK1/2，抗磷酸化p38，抗-磷酸-IκBα，或抗磷酸化JNK抗体。

蛋白质等量的装载是由restaining与抗JNK抗体的印迹来确定。

图选项

通过ST2的IL-33信号

ST2的结合IL-33的能力表明，这种受体是一个功能性的IL-33受体复合物的一部分。

为了检验这一假设，我们研究了IL-33是否可以发起经由该受体的信号通过使用NF-κB依赖性报告基因分析。

我们瞬时转染HEK293FT细胞无论是与一个模拟哺乳动物表达载体，或在与NF-κB驱动的绿色荧光蛋白表达构建相结合的表达载体编码ST2。

未转染的HEK293细胞的实时PCR分析表明，ST2（数据未示出）的无内源性表达。

在瞬时转染的细胞与小鼠IL-33为16小时的刺激后，将细胞通过FACS分析GFP的表达（分析图3 ℃）。

一小群细胞中，只有与GFP报告基因构建体转染表达绿色荧光蛋白，但这一人群这些细胞的刺激与IL-33后并没有增加。

与此相反，ST2的表达导致了诱导的GFP刺激时用IL-33（图3 C）。

要看什么近端信号分量由IL-33-ST2-介导的信号传导，293细胞转染人ST2未处理或用10纳克/毫升的IL-33进行免疫沉淀，用抗-ST2抗体，随后通过Western分析刺激的细胞提取物用于用抗MyD88的，IRAK4，IRAK，TRAF6，和ST2抗体。

如图所示在图3 D，的MyD88，IRAK，IRAK4和TRAF6都在IL-33刺激招募ST2。

我们还监测这些提取物的激活下游信号通路。

如图所示在图3 E（右图），IL-33刺激ST2-293转染的细胞导致IκBα磷酸化，以及ERK1/2激酶，p38和JNK的磷酸化与发生在15分钟的峰值。

IL-33/ST2-induced磷酸化的这种模式是类似于诱导在293转染的细胞的IL-1R1，并用IL-1β（刺激的信号传导事件图3 E，左面板）。

IL-33诱导的NF-κB的磷酸化和激活MAP​​激酶在肥大细胞

我们接下来研究了IL-33是否能够诱导细胞天然表达ST2信令。

我们为ST2的细胞表面表达测试小鼠肥大细胞（WTMC）。

ST2的表达很容易通过流式细胞仪分析使用ST2抗体（检测图4 A，左图）。

ST2的抗体结合能与IL-33被废除了，我们能证明生物素化的IL-33的结合到这些细胞（图4 A，右图）。

分析诱导的IL-33的信号转导途径，我们用IL-33这样的肥大细胞和监测NF-κB和各个MAP激酶（磷酸化的图4 B和4C）。

中观察到的IL-33刺激的磷酸化在15分钟时出现的峰后的总细胞裂解物中NF-κB的磷酸化和减少的水平在30分钟。

NF-κB的磷酸化可被显著阻止了细胞的预培养具有中和性抗-ST2抗体刺激之前用IL-33（图4中的B）。

对照抗体不能够降低磷酸化（的图4 B）中，并且既不是在其自身的抗ST2抗体能诱导NF-κB活化的。

除了​​NF-κB，IL-33也诱导激活ERK1/2和p38（附图4 ℃）。

这些激酶的磷酸化也可通过抗ST2抗体抑制。

JNK激酶的活化，也观察到（数据未显示）。

图4。

IL-33诱导的NF-κB的磷酸化和MAPK活化和T ħ 2细胞因子的产生

（A）左图：

WTMC细胞与或1.5微克同种型对照抗体（紫色），1.5微克的抗ST2抗体（绿色），1.5微克的抗ST2抗体和0.8微克的rhIL-33（品红色），1.5微克抗-ST2抗体和2微克的人白介素33（蓝色），或1.5微克抗ST2抗体和4微克的人IL-33（橙色）。

洗涤细胞并孵育一抗大鼠IgG-PE抗体。

细胞通过FACS分析。

右：

WTMC细胞或者未处理（紫色）或孵育0.4微克的生物素化的人IL-33（绿色）或孵育0.4微克的人白介素33（品红色）的生物素化和4微克的组合。

洗涤细胞，孵育链亲和素-PE，并通过FACS分析。

（B和C）WTMC细胞预孵育中任一反MST2单克隆抗体或同种型对照mAb在1微克/毫升的浓度存在或不​​存在。

细胞用1.5毫微克/毫升IL-33不同的时间或者被留下未刺激所指示的。

细胞溶胞产物通过SDS-PAGE分离并电。

磷酸化的蛋白质的存在是通过使用磷酸特异性抗体的Western印迹/ECL反应监测。

蛋白质等量的负载量与针对NF-κB，ERK1/2，或P38抗体restaining印迹的决定。

（D）笔ħ 1-和T ħ 2偏振光细胞中的IL-33（20纳克/毫升）的存在下或不存在下再刺激与anti-CD3/28。

48小时后，将上清液进行了监测IFNγ，IL-4，IL-5和IL-13。

图选项

的体外牛逼的IL-33刺激细胞因子表达ħ 2偏振幼稚T细胞

ST2需要有效的科技发展ħ 2反应（科维奇等人，2004）。

为了测试IL-33是否能刺激T ħ 2细胞产生Ŧ ħ 2的细胞因子，我们分离到C57BL/6脾幼稚T细胞和偏振这些细胞与T ħ 1与IL-12或T ħ 2细胞与IL-4（Boonstra等人，2001）。

经过三轮偏振的，将细胞再刺激抗-CD3和抗-CD28有或没有IL-33（20纳克/毫升），并将上清液测试IFNγ，IL-4，IL-5和IL的表达-13。

Ŧ ħ 2细胞，但不是T ħ 1细胞响应IL-33刺激而增加产量的IL-5和IL-13的（图4 D）。

IL-4的产生已经为高，而不是进一步的增加而增加的IL-33。

正如预期的那样，T ħ 1细胞产生高水平的IFNγ的。

有趣的是，当细胞与IL-33这样的水平降低。

小鼠IL-33蛋白诱导治疗脾肿大，嗜酸粒细胞增多，血清IgE水平

理解IL-33在体内的生物学功能，我们注入野生型小鼠腹膜内（IP）与IL-33蛋白和监测的老鼠的变化在造血参数。

小鼠每日治疗与0.4或4微克的IL-33的7天开发脾肿大有显著较高的数字嗜酸性粒细胞，单核细胞和浆细胞，但不是中性粒细胞（图5和图5B）。

与增加的血液嗜酸性粒细胞和淋巴细胞相关（脾嗜酸性粒细胞和单核细胞的数量增加图5 ℃）。

没有显著变化，观察在血液嗜中性粒细胞和单核细胞的数量。

评价循环Ig水平的显示，IL-33治疗的小鼠具有的IgE和IgA（的显著更高的血清水平的图5中 D）。

图5。

体内治疗与IL-33导致脾肿大，嗜酸粒细胞增多，血清型IgA和IgE水平增高

（A和B）的C57BL/6小鼠（n=4-5），每日腹腔注射或0.4微克或4微克的IL-33或用PBS7天。

收获脾脏，称重，制成单细胞悬液，以确定总细胞量。

相对种群与Haema3染细胞离心涂片（显微镜确定* ，P<0.05 ** P<0.01）。

（C）的C57BL/6小鼠（n=5）进行了7天，治疗或0.4微克或4微克的IL-33蛋白或磷酸缓冲盐水。

在第8天，取血用于总的白血细胞和差动血细胞计数（* P <0.05; ** P<0.01）。

（D）的血清免疫球蛋白同种型的水平通过夹心ELISA确定。

所示结果代表两个独立实验（* P<0.05）。

图选项

对T的IL-33诱导的基因表达ħ 2-相关的细胞因子

诱导的IL-33的增加嗜酸性粒细胞的水平可能与增加的IL-5的表达相关联，而IgE和IgA的合成可以与IL-4和IL-13表达（关联博斯特等人，1996，Chomarat和Banchereau，1998  和  Roboz和Rafii1999）。

因此，我们测试了IL-33是否能诱导T的表达式ħ体内2-相关的细胞因子。

总的组织的mRNA是从与任何0.4或4微克的IL-33平均每天处理并测试对IL-4，IL-5的存在下的小鼠中分离，和IL-13mRNA表达通过定量PCR分析。

IL-33处理强烈诱导IL-13的基因的表达在所有测试的组织中，包括胸腺，脾脏，肝脏，小肠，和肺（图6中 A和数据未显示）。

两者的IL-4和IL-5的mRNA的表达明显高于在胸腺，脾脏，肝脏，和IL-33处理的小鼠的肺。

有在IL-1α，IL-2，TNFα，IL-10，IL-12，IFNγ或（数据未示出）的基因的表达没有变化。

IL-33处理的小鼠的血清显示，IL-5和IL-13（水平高度增加的图6的B）。

IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，IL-12，TNFα，IFNγ，或MCP-1的血清水平可能是没有可检测的或在相对​​于PBS治疗的动物并没有改变（数据未显示）。

图6。

IL-33信息与IL-4，IL-5诱导，并且IL-13基因和蛋白表达的影响

（A）的C57BL/6小鼠（3只小鼠的池），每日用0.4或IL-33蛋白或PBS的微克或4微克治疗7天，然后器官收获。

总RNA从个体组织中分离，和IL-4，IL-5和IL-13的mRNA中所描述通过实时PCR进行定量实验程序。

（B）的C57BL/6小鼠（每组n=3-5），每日用0.4或IL-33蛋白或PBS的微克或4微克治疗7天，收集血液。

IL-5和IL-13的血清浓度，或者通过流式微球阵列（IL-5），或通过夹心ELISA（IL-13）进行测定。

所示的结果是典型的3个独立实验（* P <0.05; ** P<0.01）。

图选项

IL-33诱导病变在肺和消化道

我们还观察到IL-33治疗的小鼠解剖变化总量，包括脾脏肿大和胃粘液和胆汁填充十二指肠。

显微镜检查可见粘膜组织罢工的组织学改变，包括肺，食道和小肠。

在肺，血管变化，观察在中小肌性动脉相比，未经处理的肺（图7 A-7D）。

变化包括最小至中等膜肥厚和髓样细胞的存在的血管腔和嗜酸性粒细胞和/或单核细胞的血管内皮细胞下的浸润中，血管壁内，并邻近于船只。

改变气道则主要限于支气管和细支气管较大（图7 E和7F）。

气道的上皮衬里是肥厚，似乎含有大量的黏液。

碘酸-希夫（PAS）和阿尔新蓝染色突出的上皮衬里内粘液的存在。

在一些老鼠，黏液充满整个气道管腔。

在消化道中，上皮细胞增生是显而易见的，在食道（数据未显示）。

嗜酸性粒细胞，中性粒细胞和单核细胞的炎性浸润主要出现于食管上皮和粘膜固有层。

上皮细胞常含有显着的esoninophilic胞浆内包涵体（数据未显示）。

在小肠和大肠，杯状细胞肥大和增生（图7G和7H），和肠道管腔有时含有粘液量的增加。

脾脏肿大的微观调查显示髓外hematopoesis由红，白浆（失真参加图7我和7J）。

图7。

微观变化在小鼠接受0.4微克的IL-33蛋白的7天

（A-D）在接受IL-33蛋白的小鼠肺部的变化（苏木精伊红[H＆E]）。

（一）从PBS处理的小鼠（PAS-AB）的正常肺组织组。

（二）血管变化是定位于中，小型肌性动脉。

较大的肌性动脉无明显变化，而较小的分支（箭头）有轻度膜肥厚和炎症细胞（80×）的浸润。

（C）高倍控制肌动脉。

（四）单核和少数骨髓细胞几乎闭塞动脉管腔以及重点periateriolar单核和髓样细胞浸润。

（E和F）的上皮变化在肺部。

近端气道（*）（碘酸-希夫和阿辛蓝[PAS-AB]染色，×40[插页×120]）。

（五）龙从小鼠接受PBS。

插图更高的放大倍率细支气管。

（F）龙从小鼠接受IL-33蛋白。

激烈的PAS-Ab阳性染色近端气道上皮细胞。

插图：

细支气管的更高的放大倍率。

（G和H）空肠变化（PAS-AB，×80）。

（七）从小鼠空肠接受PBS。

（H）从小鼠空肠接受IL-33蛋白。

肥厚及杯状细胞增生。

（I和J）脾的变化（H＆E，×120）。

（一）脾虚小鼠接受PBS。

（J）从小鼠脾脏接受IL-33蛋白。

白色和红色果肉的组织结构损失;髓外造血。

图选项

讨论

我们描述了一种IL-1家族成员称为IL-33是最紧密的结构相关的IL-18和IL-1β。

像这两个“经典”IL-1家族成员，IL-33被表示为一个含有前结构域蛋白，它被处理以获得最佳生物学活性。

IL-1β和IL-18具有深厚的生物学活性的免疫和炎症反应调节剂（Dinarello，1997  和  Dinarello，2000），而事实上，我们发现，IL-33也显示较强的免疫调节功能。

然而，而IL-1β和IL-18的促炎性细胞和T ħ 1关联响应（Dinarello，1994  和  Robinson等人，1997），IL-33通向T的生产ħ 2相关的细胞因子和增加的血清免疫球蛋白水平。

将IL-1家族成员与所描述这里对IL-33的生物分布的存在早已被预期的，基于IL-1R家族成员ST2的存在，作为T的选择性标记ħ 2细胞，并在其作用