海洋药物开发现状及展望.docx

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海洋药物开发现状及展望

例峡部裂有5例伴侧隐窝狭窄,6例伴椎间孔狭窄。

退变性腰椎滑脱症是在椎弓峡部完整的情况下发生的腰椎滑脱,是由于椎间盘退行性变或关节突骨关节病使关节突间关系改变失稳所致。

表现为椎体骨质增生,椎小关节增生、硬化,椎间盘膨出或突出等。

大多发生于中老年患者,好发于L415节段[3]。

本文3例腰椎峡部完整者均有显著椎小关节增生、硬化,2例伴椎间盘膨出。

21CT改变与临床症状的关系:

腰椎滑脱引起腰腿痛的原因有[4]:

（1椎体前移呈阶梯状,直接压迫硬膜囊。

本组22例腰椎滑脱患者,7例单纯腰痛者CT表现为椎体轻度前移,无侧隐窝及椎间孔狭窄改变;1例间歇性跛行者,伴有明显椎管狭窄。

（2峡部裂处骨赘形成压迫神经根。

本组5例腰痛并单侧下肢痛者中,伴单侧侧隐窝狭窄2例,单侧椎间孔狭窄3例;6例腰痛并双下肢痛者,伴双侧侧隐窝或椎间孔狭窄。

（3椎间盘突出压迫神经根。

虽然滑脱平面椎间盘突出这一类型少

见,但合并滑脱平面以下或以上的椎间盘突

出并不少见。

本组滑脱平面椎间盘突出1例,

滑脱平面上、下椎间盘突出2例,临床表现为

腰痛并单侧下肢痛。

（4脊柱不稳及关节位置

错乱引起腰痛。

本组椎小关节显著异常者3

例。

本组22例港口职工及船员腰椎滑脱患

者的CT改变及临床表现与其它职业人群无

显著差异。

31CT在腰椎滑脱症诊断中的意义:

X线

平片是诊断腰椎滑脱的首选方法。

X线平片

除能清楚显示移位的程度外,还可显示椎小

关节面硬化、侵蚀以及关节间隙变窄。

但由于

骨结构的重叠,其它病理征象常显示不清。

CT扫描除能详细补充显示平片所见到的退

变征象外,还可清楚显示神经根和硬膜囊受

压的有关改变,包括黄韧带肥厚、钙化、椎管、

神经孔和侧隐窝狭窄的程度,椎间盘膨出或

突出,后纵韧带骨化等。

以上征象有助于解释

临床症状和体征,以及与X线征象不符的问

题,并为治疗方法的选择提供指导依据。

因而

目前对椎管、椎间孔和侧隐窝狭窄的CT诊

断,已成为腰椎滑脱症的重要检查方法。

参　考　文　献

1曹来宾,徐文坚,徐德永,等1腰椎退变

性滑脱症的放射学研究1中华放射学杂

志,1993,27:

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2朱廷敏,李淑芳,潘桂芳1腰椎峡部裂并

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志,1993,27:

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3唐天驷,钱忠来1腰椎崩裂和滑脱症1

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CT表现和临床意义1临床放射学杂

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（收稿:

1998206230　修回:

1998210209

作者单位:

200433　上海市,海军医学研究所（王洛伟、龚国川;第一军医大学（韩燕・综述・

海洋药物开发现状及展望

王洛伟　韩燕　龚国川

【关键词】　海洋生物　海洋药物　海洋生物活性物质　海洋生物毒素

Thecurrentandfuturesituationofthemarinepharmaceuticals　　WANGLuowei,

HANYan,GONGGuochuan.NavalMedicalResearchInstitute,Shanghai200433

【Keywords】　Marineorganisms　Marinepharmaceuticals　Marinebioactivesubstances　Marinetoxins

　　海洋面积占地球总表面积的7018%,其中蕴藏着丰富的、可满足人类生存发展需要的各种资源。

药学工作者用现代科学方法已从20万种海洋生物中筛选出具有药理活性的海洋生物1000种以上,日本科学家还从海洋动植物中分离出大约3000种有医用价值的物质。

在未来的21世纪,海洋生物必将会在增强人类战胜疾病的能力方面作出

突出的贡献[1]。

一、海洋生物研究的发展回顾

11国外海洋生物研究的发展回顾

国外对海洋天然活性物质的研究始

于本世纪60年代[2]。

1967年在美国召

开的首次海洋药物国际学术会议,标志

着海洋药物研究国际范围的大合作的开

始。

二十余年来各国科学家对海洋藻类、

微生物、海绵、棘皮动物、腔肠动物、软体

动物等海洋生物进行了广泛的研究,从

中分离和鉴定出了数千种海洋天然活性

物质。

它们的特异化学结构是陆生天然

活性物质所无法比拟的,其中有许多具

有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗凝血等药理

活性作用,成为研制开发新药的基础。

1994年《联合国海洋法公约》正式生效,

许多沿海国家都把开发利用海洋作为基

本国策。

美、日、英、法、俄等国分别推出

包括开发海洋药物在内的“海洋生物技

术计划”、“海洋蓝宝石计划”、“海洋生物开发计划”等,投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。

世界上一些著名的大学也相继建立了海洋药物研究机构。

进入80年代后,由于分子光谱、核磁共振波谱、高分辨率质谱、单晶X衍射和高压液相层析等精密仪器的应用,使复杂的海洋生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定。

新的生物技术如:

基因工程、细胞工程和酶工程的研究与应用,进一步促进了海洋药物的研究与开发,使这一新生领域成为世界的热点和焦点。

21国内海洋生物研究的发展回顾

我国是世界上最早应用海洋药物的国家。

写成于公元一世纪的《神农本草经》中收载药物365种,其中海洋药物约为10种。

到1596年李时珍所写的《本草纲目》列药总数达1892种,其中海洋药物90余种。

至1765年,《本草纲目拾遗》中海洋药物总数发展到100余种。

目前,可作药用的海洋生物达1000余种[3]。

我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学大会上提出“向海洋要药”之后,结束了缓慢发展的历史,进入高速发展的新时期的,并于1982年在青岛召开了首次全国海洋药物学术会议。

之后,生物工程技术和分子生物学的飞速发展,也给我国的海洋生物研究注入了新的活力,我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。

31海洋生物研究的几个方向

海洋生物门类众多,海洋生物的研究与开发也纷繁芜杂。

按海洋药物的用途大体可分为:

预防、治疗心脑血管系统疾病的药物、抗癌药物、抗微生物感染药物、滋补保健药物和其他药物五大类。

按从海洋生物中分离提取的海洋活性物质又可分为:

海洋生物抗癌活性物质、海洋生物抗菌活性物质、海洋生物抗心血管活性物质、海洋生物抗放射活性物质、海洋前列腺素、海洋保健品、海洋生物酶和海洋医用生物材料。

按具体海洋药物成品还可分为:

增强机体免疫功能的药品、保健品,抗心脑血管疾病的药物,抗风湿、类风湿方面的药物,抗肿瘤药物,抗过敏药物,抗病毒类药（包括抗AIDS的

药物,防治肥胖和健美用药,抗衰老及

妊娠保健用药,功能紊乱调节药（包括抗

抑郁、内分泌失调、性功能障碍等和补

益类营养保健药。

三者之间相互交叉、相

互补充,共同构成一个全面系统的海洋

生物研究开发网络。

二、海洋生物的研究开发现状

11预防、治疗心脑血管疾病的药用

海洋生物

（1海洋生物不饱和脂肪酸:

很多

海洋生物富含高度不饱和脂肪酸,其中

有的生物含有丰富的二十碳五烯酸

（EPA和二十二碳六烯酸（DHA。

近来

研究证明EPA和DHA同属Ξ23系列脂

肪酸,可减少血浆甘油三酯和脂蛋白水

平、防止微循环血小板聚集和抑制免疫

细胞粘附、减缓动脉粥样硬化的发展[4]。

二者都具有显著的医疗保健作用,对心

脑血管疾病有很好的预防和治疗效用。

（2海洋药物:

在抗心脑血管疾病

海洋药物方面,目前已有很多药物从实

验室进入到临床阶段。

日本京都大学海

洋药物研究室从冲绳岛海域的鸡冠珊瑚

中提取出一种治疗冠状动脉硬化性心脏

病的化合物,临床试验效果良好。

墨西哥

科学家从珊瑚中提取出前列腺素,可用

于治疗高血压和动脉硬化等心脑血管疾

病[7]。

我国海洋药物研究也取得了显著

的成果。

青岛海洋大学利用海带中的褐

藻酸钠加工成抗血栓、降血脂新药藻酸

双脂钠（PSS,具有良好的临床效果;其

第二代产品甘糖酯（PGMS也已应用于

临床。

以牡蛎为主要原料研制成功的“东

海三豪”等保健药物也具有降血脂、软化

血管和改善微循环等功效。

利用海藻加

工成的“脉怡康”、“必索”和利用螺旋藻

开发的“海王牌螺旋藻”对高血脂、动脉

粥样硬化具有良好的预防和辅助治疗作

用。

近几年,国内从南海珊瑚中提取抗心

血管疾病药物的研究取得了一些进展。

到目前为止,从南海短指多型软珊瑚和

细枝多指软珊瑚中分离得到了喹啉酮,

从南海柳珊瑚中分离出具有抗心律不齐

和降低心脏收缩力的柳珊瑚酸[8]。

（3海洋生物毒素:

多数海洋生物

能生物合成、代谢和分泌、排泄一些有特

殊生物活性的物质,称为海洋生物毒

素[5]。

目前,研究较多的、药理活性和化

学结构较清楚的海洋生物毒素约50种,

其中具有抗心脑血管疾病的活性物质如

表1[6]。

表1　抗心脑血管疾病的海洋生物毒素

海洋生物毒素名称药理作用

岗比毒甲藻

（Gambierdis2

custoxicus

西加毒素

（CTX强心

麝香蛸

（Eledone

moschats和

E.aldrovandi

后部唾液腺

麝香蛸毒

素

迄今所知

的最强降

压物质,其

效应比硝

酸甘油强

数千倍

蓝斑环蛸

[Octopus

（Hapalochlae2

namaculo2

sus]

蓝斑环蛸

毒素（mac2

ulotoxin

降压

链膝沟藻

（Gonyaulax

catenella

石房哈毒

素（STX降压

长尾背肛海兔

（Stylocheilus2

longi

海兔毒素强心、降压

东方鳓屯属

（Fugusp.

河豚毒素

（TTX

抗心率失

常

槽沟海葵

（Anemonia

shlcate

ATX2毒

素

反转快速

电刺激诱

导的房颤

　　21具有抗癌活性的海洋生物

海洋中有一些很特别的生物,如鲨

鱼是不患癌症的鱼类。

最早从鲨鱼软骨

中提取的药用成分为硫酸软骨素D,主

要治疗心血管疾病,可抗动脉硬化和血

管内斑块形成,有抗凝血和降血脂的作

用。

不久,人们又发现鲨鱼软骨中还有一

种作用极强的生长抑制因子,能阻止肿

瘤血管的生长,因而有极强的抗癌作用。

鲨鱼软骨提取物的抗癌活性比小牛软骨

提取物强10万倍,临床抑瘤效率达

60%以上。

目前,利用鲨鱼软骨,中日合

作开发出了“鲨鱼软骨胶囊”,我国也自

行研制出了“鲨克胶囊”。

海绵也是具有

抗癌活性的海洋生物。

利用海绵的核苷

类物质作为骨架,进行人工修饰,可以得

到核苷衍生物—阿糖胞苷,这是利用海

洋生物中天然活性物质创制新药的首

例。

美国癌症研究院（NCI近半数以上

天然产物研究计划是利用海洋生物资源。

目前,已有6种海洋抗癌新药在NCI的主持下进行临床试验（见表2[9]。

表2　NCI正在进行临床试验

的海洋药物

药物名称生物来源

Ectrinascidin743红树海蛸（ecteinascidiaturbinate

Dolastatin210截尾海兔（dolabellaau2ricularia

Bryostatin21Bryostatin24多室草苔虫（bugulaner2itina

Halichondria2

BHalichondriaokadai

Manoealide海绵（该药已被美国FDA批准

　　其他还有两种海洋生物:

从深海海绵（discomermiadissolute中提取的dis2comdermolide[10]和从海洋藻青菌（lyng2byamajuscula中提取的化合物curacinA[11]也已进行临床前研究。

现已证明上述两种药物共同作用于纺锤体微管蛋白,抑制癌细胞分裂。

31抗微生物感染海洋生物

50年前从海洋生物中发现并研制成功了第一个新抗生素—头孢菌素,开创了开发海洋新抗生素的先河。

近几年,由于海洋生物技术的发展,从海洋生物中提取的抗感染活性物质更是层出不穷。

日本又从海洋细菌中提取出广谱低毒抗生素—伊他霉素,并进行人工修饰与合成。

海洋微藻如棕囊藻细胞中含有丙烯酸,实验证明,丙烯酸是一种对革兰氏阳性细菌、酵母菌、曲霉菌等很有效的抗菌物质。

海参中提取的海参皂甙抗真菌的有效率达8815%,是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂甙。

海星中提取的海星皂甙也有抗霉菌作用。

波纹藻的粗提物是一种马尾藻素复合物,其抗菌活性比制霉菌素还要高。

从环节动物多毛纲的毛乳蛰虫中分离到的含溴化合物,结构与灰黄霉素相似,现已用于临床,商品名为“乳头平”。

从黑指纹海兔（Aplysiadactylomela的消化腺中得到的花柏烯的衍生物具有抗HSV和VSV的作用,现已申请专利[12]。

41其他

海洋生物物种繁多,其医用价值也是无法衡量的。

从加勒比海Pseudopero2

gorgiaelisabethae中提取的一种二萜类

糖苷具有显著的皮肤抗炎作用,已被用

于生产护肤品[13]。

此外,还有从海洋生

物中寻找抗放射性活性物质,从珊瑚中

提取前列腺素,从海藻中提取超氧化物

歧化酶（SOD,利用海洋生物研制医用

生物材料,如:

鲎试剂、河豚毒素试剂、甲

壳素、珊瑚骨材料,利用海洋生物加工成

滋补保健品等。

三、海洋生物研究的展望

11科技投入不断加强

当前,海洋已成为世界各国关注的

焦点,对海洋研究开发的资金投入也不

断增大。

美国投入海洋药物的研究基金

达到植化药、合成药总金额的11%。

1991年美国国立大学与国立海洋生物

技术研究中心的研究经费为4400万美

元,其中海洋生物学的基础研究占

34%,海洋药物研究占1416%。

日本通

产省投资150亿日元进行海洋药物和其

他精细化学品的研究。

21科技力量越来越集中,中试环节

得到加强

海洋药物的研究开发涉及医药、海

洋、水产等多个部门,因此需要各部门通

力合作。

从实验研究到工业生产,中试是

关键的一环。

因此,国外有的公司直接参

与开发,美国约有80多家公司,日本也

有数十余家公司,这不仅解决了开发的

资金问题,还解决了中试基地。

31海洋生物活性物质研究不断加

强,海洋微生物被世界看好

海洋生物活性物质的研究是开发海

洋新药的基础,国外对海洋生物活性物

质进行了大量的研究。

据统计,自1967

年以来。

从海洋生物中分离得到的新型

化合物达3000种以上。

在众多海洋生

物中,海洋微生物的研究越来越受到重

视。

美国、加拿大、日本都已制定了利用

海洋微生物的计划[14]。

从美国和日本的

几个研究项目来看,海洋真菌似乎是研

究的重点。

目前,尽管只有很少的海洋药

物从人工培养的海洋真菌中分离出来,

但这是一个很有前景的领域。

41利用现代生物工程技术,提高海

洋生物产物的质和量

海洋生物活性物质虽然有多种医药

作用,但提取量甚微,不利于工业化生

产。

现代生物工程技术的发展为海洋生

物活性物质的工业化生产创造了条件。

基因工程、酶工程、细胞工程、代谢工程

等现代生物工程技术相继用于海洋药物

的研究与开发,并已经取得了辉煌的成

果。

例如:

将EPA合成基因分离,然后在

海洋藻青菌中表达,通过基因修饰来改

变藻青菌的代谢途径,以获得不含鱼腥

味的EPA[15]。

海洋藻青菌易于培养且生

长速度快,因此,EPA的产量也相应提

高[16]。

现已研究清楚,只要对使用了60

年之久的陆生生物培养基和培养条件稍

加改动,就可以培养嗜盐微生物。

因此,

我们可以预言海洋生物的研究与开发前

景是相当可观的。

参　考　文　献

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3苏永生,李文渭,宇文胜1神奇的海洋世

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8张培军1国内海洋生物技术研究1生物

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13LookSA,FeniealW,JacobsRS,etal.

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15　HarukoT,DaisukeT,KazunagaY,et

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.Expressionoftheeicosaprntaenoic

acidsynthesisgeneclusterfromShe2wanella

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in

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cyanobacteriumSynechococcussp1Mi2crobiology,1997,143:

272522731.16　TakanoH,TakeyamaH,NakamuraN,

etal

.CO2removalbyhighdensitycul2tureofamarinecyanobacteriumSyne2chococcusspusinganimprovedphoto2bioreacteremployinglight2diffusingopti2calfibers.

Appl

BiochemBiotechnol,

1992,34:

4492458.

（收稿:

1998211225　修回:

1998212230

・病例报告・

高压氧治疗严重毒蕈中毒二例

王淑琴　杨军梅　王兵

作者单位:

121001　锦州,解放烟第二○五医院（王淑琴、杨军梅;812000部队（王兵　　1996年9月,我科采用高压氧

（HBO综合治疗毒蕈中毒2例,疗效满意,报告如下。

例1　男,41岁。

患者于1996年9月2日晚食用自采蘑菇（后证实为白蘑科,2小时后出现头痛、恶心,当晚呕吐30余次,为非喷射性,呕吐物为胃内容物及黄苦水;并腹痛、腹泻10余次,为稀水样便,伴口渴,无尿。

次日在县医院诊断为“毒蕈中毒”。

给予能量合剂、二巯基丙醇等治疗（剂量不详,连用3天,除呕吐次数稍减外,其它症状无缓解,乃于9月6日入我科。

查体:

体温、血压正常,脉搏49次min。

意识清,轻度脱水状,皮肤粘膜无黄染及出血点,浅表淋巴结无异常,颈软。

听心率49次min,律齐,各瓣膜未闻及杂音。

肺无罗音。

腹软,无压痛。

肝、脾未触及,肝区叩击痛明显。

入院当日化验:

血、尿、大便常规无异常,血尿素氮、肌酐、肌酸、血总胆红质、直接胆红质和间接胆红质、血清钠、氯均正常,血钾314mmolL,HBsAg（-,HBcAg（-,HBeAg（-,丙氨酸氨基转移酶2249UL。

心电图示窦性心动过缓;B超肝脏大小形态正常。

诊断:

白蘑科毒蕈中毒。

给予静滴能量合剂、肌苷、地塞米松,每日1次。

入院当日采用NG—90—型单人纯氧舱行HBO治疗;治疗压力012

MPa（2ATA,升压、

稳压、减压时间分别为30、60、30分钟,总治疗时间2小时,每日1次。

第1次治疗后头痛明显减轻;第2次后恶心减轻,呕吐次数减少;第4次后头痛、恶心、呕吐消失,肝区疼痛及叩击痛减轻;第6次后复查丙氨酸氨基转换酶为198UL;第10次后自觉症状全部消失,丙氨酸氨基转移酶与心电图均恢复正常。

例2　女,36岁。

患者一1996年9月2日晚与例1同食自采蘑菇。

食后3小时许出现头昏、头痛、频繁呕吐及腹泻。

呕吐物及大便性状同例1,伴腹部阵发性绞痛、烦渴、轻度烦躁不安、无尿。

次日在县医院诊断为“毒蕈中毒”,给予肌注二巯基丙醇、阿托品和静滴能量合剂,腹痛渐缓解,但其余症状无明显好转,乃于9月6日入我科。

查体:

体温、血压、脉搏正常。

意识清,精神萎靡不振,轻度脱水;粘膜及浅在淋巴结无异常;颈软;听心率60次min,律齐,肺无异常;腹软,轻度压痛,无反跳痛,肠鸣音亢进,肝脾未触及,肝区叩击痛（+。

入院当日化

验:

血、

尿、大便常规无异常,血尿素氮、肌酐肌酸、血清钠、氯均正常;血钾312

mmolL;HBsAg（-、HBeAg（-、

HBcAg（-;丙氨酸氨基转移酶2088UL。

心电图示不典型预激综合征（L—G—L;B超肝脏大小形态无异常。

诊断:

白蘑科毒蕈中毒。

药物及HBO治疗

同例1。

第1次HBO治疗后头痛、头昏减轻;第3次后恶心、呕吐减轻,头痛、头昏消失;第4次后食饮恢复正常,恶心呕吐消失;第6次后复查丙氨酸氨基转移酶131UL;第9次后自觉症状