中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南版96.docx

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中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南版96

中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）⑼⑹

中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）

•中华医学会血液学分会

中国医师协会血液科医师分会

中华血液学杂志丿2018,39（3）:

179-183.DOI:

10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.03.002

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML）,绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;ql2）,形成PML-RARa融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制[1,2]OAPL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%-15%,发病率约0.23/10万[1]。

APL临床表现凶险,起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。

近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及碎剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病[3,4]o

一、初诊患者入院评估

1.病史和体检

2.血液检查：

血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检査。

（1）细胞形态学和组织化学:

以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。

FAB分型根据颗粒的大小将APL分为：

①M3a（粗颗粒型）；②M3b

（细颗粒型）；③M3c（微颗粒型）：

较少见，易与其他类型AML混淆。

细胞化学：

APL的典型特征表现为过氧化酶强阳性、

非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶和糖原染色

（PAS）呈阴性或弱阳性。

（2）免疫分型：

免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。

其典型表现：

表达CD13、CD33、CD117和MPO,不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CDllb.CD14>CD64、CD56。

少数表达CD56患者提示预后较差。

（3）细胞遗传学:

典型APL表现为t（15;17）（q22;ql2）。

变异型APL占2%,如t（ll；17）（Ilq23;ql2）.t（5；17）（5q35;ql2）>t（ll;17）（ql3;q21）>der（17）t（17;17）（q24;ql2）>t（4;17）（ql2;q21）、t（X;17）（pll;q21）、t（2;17）（q32;q21）st（3;17）（q26;q21）t（7;17）（qll;q21）>t（1；17）（q42;q21）等。

5%的APL患者核型正常。

常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。

（4）分子生物学:

①PML-RARa融合基因：

98%以上的APL患者存在PML-RARa融合基因丿另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RARa融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。

实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出

PML-RARa融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。

②基因突变：

部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。

4.其他检査：

心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。

5.如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严

重出血倾向时，则不建议行PICC插管。

二、诊断和分层

（一）诊断

FAB分型为AML-M3。

2.WHO2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血

病亚型下的APL伴PML-RARa阳性。

3.t（15;17）APL的诊断标准：

PML-RARa融合基因阳性

或染色体/FISH证实t（15;17）（q22；ql2）时可确诊。

4.变异型APL的诊断标准：

具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现t（11；17）（Ilq23;ql2）/PLZF-RARa、t（5;17）（5q35;ql2）

/NPM-RARa.t（11;17）（ql3;q21）/NuMA-RARa、der

（17）/STAT5b-RARa、t（17;17）（q24;ql2）

/PRKARlA-RARa.t（4;17）（ql2;q21）/FIPlLl-RARa>t（X;17）（pll;q21）/BCOR-RARa、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARa、t（3;17）（q26;q21）/TBLRl-RARa.t（7;17）（qll;q21）/GTF2I-RARa.t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARa、t（17;17）（17q21;ql2）

/STAT3-RARa[5,6,7]o

（二）预后分层

1.ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层［8］：

（1）低危:

WBC<10xl09/L,PLT>40xl09/Lo

（2）中危:

WBC<10xl09/L,PLT<40xl09/Lo

（3）高危：

WBC>10xl09/Lo2.ATRA联合碑剂作为一线治疗模式下的预后分层［9］：

（1）低危:

WBC<10xl09/Lo

（2）高危:

WBC>10xl09/Lo

三、治疗

（-）低（中）危APL患者的治疗

1.ATRA+碎剂治疗方案【首选】［10,11,12,13］：

流程见图1

图1

全反式维甲酸（ATRA）+碑剂治疗方案流程

全反式维甲酸（ATRA）+碑剂治疗方案流程

（1）诱导治疗:

ATRA25mgm-2d-l同时联合三氧化二碎（简称亚碑酸）0.16mgkg-ld-1或复方黄黛片60mgkg-ld-1,直到完

全缓解（CR）,总计约1个月［治疗前WBC（4~10）X109/L,

予以疑基服1-0g,每日3次，口服『应用天数按白细胞计数而

定；治疗前WBC<4xlO9/L,待治疗中WBO4X109/L时加轻基Bl-Og,每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定;

治疗中WB010X109/L时，酌情加用蔥环类药物或阿糖胞昔

（Ara-C）]o

（2）巩固治疗:

ATRA25mgm-2d-lx2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。

亚碑酸0・16mgkg-ld-1或者复方黄黛片60mgkg-ld-lx4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。

总计约7个月。

（3）维持治疗（可用或不用）:

流程见图2。

每3个月为1个周期。

第1个月：

ATRA25mgm-2d-lx2周，间歇2周；第2个月和第3个月亚碎酸

0.16mg-kg-lBd-l或复方黄黛片60mgBkg-l-d-lx2周，间歇2周。

完成3个周期，维持治疗期共计约9个月。

国2全反式维甲酸（ATRA）+神剂治疗方臺维持治疗流程

本文中亚碑酸均为静脉滴注。

复方黄黛片（主要含四硫化四碑的复方制剂）及ATRA均为口服。

2.ATRA+W剂+其他化疗治疗方案【备选】［14］：

流程见图3o

0

图3

全反式维甲酸（ATRA）+碑剂+其他化疗治疗方案流程

全反式维甲酸（ATRA）+碑剂+其他化疗治疗方案流程

（1）诱导治疗：

ATRA25mgm-2d-l联合亚碑酸0・16mgkg-ld-1或复方黄黛片60mgkg-ld-1,直到CR；蔥环类或者蔥酿类药物控制白细胞增高。

（2）巩固治疗（2~3个疗程）:

可选方案：

1HA方案：

高三尖杉酯碱（HHT）2mgm-2d-l,第1-7天；Ara-C100mgm-2d-l,第1~5天。

2MA方案：

米托葱酿（MIT）6~8mgm-2d-l,第1-3天；Ara-C100mgm-2d-l,第1〜5天。

3DA方案：

柔红霉素（DNR）40mgm-2d-l,第1~3天；Ara-C100mgm-2d-l,第天。

4IA方案：

去甲氧柔红霉素（IDA）8mgm-2d-l,第1-3天；Ara-C100mgBm-2Bd-l,第天。

若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8mgm-2d-l,第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2,每12h1次，第1~3天）。

必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。

（3）维持治疗:

每3个月为1个周期，第1个月：

ATRA25mgm-2d-lxl4d,间歇第2个月和第3个月：

亚碎酸0.16mgm-2d-l或复方黄黛片60mgm-2d-lxl4d,间歇完成8个周期，维持治疗期总计约2年。

3.ATRA+其他化疗治疗方案【碑剂不耐受或无碑剂药品时】

[2]：

（1）诱导治疗:

ATRA25mgm-2d-l直到CR,DNR45mgm-2d-l

静脉注射或IDA8mgm-2d-l静脉注射，第2、4、6天。

（2）巩固治疗（2个疗程）：

ATRA25mg-m-2Bd-lxl4d+DNR（45mgBm-2-d-l

静脉注射）或IDA（8mgm-2d-l静脉注射）x3d,间歇

28d,为1个疗程。

共2个疗程。

（3）维持治疗:

每3个月为1个周期：

ATRA25mgm-2d-l,第

天；6谖基嚓吟（6-MP）50~90mgm-2d-l,第15^90

天；甲氨蝶吟（MTX）5-15mg/m2,每周1次，共次。

共8个周期，维持治疗期总计约2年余。

（二）高危APL患者的治疗

1.ATRA+碎剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/碎剂交替维持

治疗［10］：

（1）诱导治疗：

ATRA25mg'm-2Bd-l联合亚碑酸0・16mgBkg-lBd-l或复方黄黛片60mgkg-ld-1,直到CR；DNR45mgm-2d-l或IDA8mgm-2d-l第天。

（2）巩固治疗（3个疗程）:

可选用以下方案:

1HA方案：

HHT2mgm-2d-l,第1~7天；Ara-C100mgBm-2Bd-l,第1〜5天。

2MA方案:

MIT6~8mgm-2d-l,第天;Ara-C100

mgBm-2Bd-l,第1〜5天。

3DA方案：

DNR45mgm-2d-l,第天；Ara-C100mgam-2ad-l,第天。

4IA方案：

IDA8mgm-2d-l,第1~3天；Ara-C100mgBm-2'd-l,第1~5天。

若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8mgm-2d-l,第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2,每12h1次，第1~3天）。

必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。

（3）维持治疗:

每3个月为1个周期，第1个月：

ATRA25mgm-2d-lxl4d,间歇第2个月和第3个月：

亚碎酸0.16mgBkg-l-d-l或复方黄黛片60mg'kg-l^d-lxWd,间歇完成8个周期，维持治疗期总计约2年。

2・ATRA+碑剂+化疗诱导、ATRA+碎剂巩固、

ATRA/6-MP/MTX维持治疗［2,15］：

（1）诱导治疗:

ATRA25mgm-2d-l,第1~36天；亚碎酸0・16mg'kg-l'd-l,第9~36天；IDA6~12mgBm-2Bd-l,静脉注射，第2、4、6、8天。

（2）巩固治疗（2个疗程）:

®ATRA25mgm-2d-l,第1~28天+亚碎

mgkg-ld-1,第1~28天；®ATRA25mgm-2d-l,第

1~7、15~21、29~35天+亚碑酸0.16mgkg-ld-1,第

1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。

（3）维持治疗（2年）:

每3个月为1个周期：

ATRA25mgm-2d-l,第天；6-MP50^90mgm-2d-l,第15~90天；MTX5~15mg/m2,每周1次，共□次。

共8个周期，维持治疗期总计约2年余。

（三）首次复发APL患者的治疗

一般釆用亚碑酸土ATRA土蔥环类化疗进行再次诱导治疗。

诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。

达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARa融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚碎酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。

再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植[1,2]o

四、疗效评价和监测

1.诱导阶段评估：

ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。

因此，骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而PML-RARa或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。

CR标准同其他AML[16z17]o

2.微小残留病（MRD）监测：

建议釆用定量PCR监测骨髓PML-RARa转录本水平[18],治疗期间建议2~3个月进行丄次分子学反应评估，持续监测2年。

上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复査。

复査阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。

流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR,因此不建议单纯釆用流式细胞术对APL进行MRD监测。

五、支持及其他治疗

1•临床凝血功能障碍和出血症状严重者：

首选为原发病的治疗。

支持治疗如下：

输注单采血小板以维持PLT>（30-50）

X109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血

浆维持纤维蛋白原>1500mg/L及PT和APTT值接近正常。

每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。

如有纤溶异常，应快速给予ATRA。

如有器官大出血，可应用重组人凝血因子VUa。

2.高白细胞APL患者的治疗：

不推荐白细胞分离术。

可给予水化及化疗药物。

3.APL分化综合征［19］：

临床表现为以下7个表现：

不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg,符合2~3个者属于轻度分化综合征,符合4个或更多个者属于重度分化综合征。

分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WB010X109/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚碑酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg,静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。

4.碑剂不良反应监测：

治疗前进行心电图（评估有无QT间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服碑剂患者的消化道反应。

5.CNSL的预防和治疗：

低中危APL患者，ATRA联合碎剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。

对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。

6.APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。

7.对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。

8.肺功能损害：

治疗中应注意肺功能情况。

9•肾功能损害：

间断复査肾功能，防止肾功能损害的出现。

（执笔：

马军）

参加指南讨论的专家:

参加指南讨论的专家：

中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（王建祥、秘营昌）；上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥、李军民、赵维莅）;北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄晓军、江滨、主鸿鹄）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军、邱林）；苏州大学附属第一医院（吴德沛）；浙江大学附属第一医院（金洁）；四川大学附属华西医院（刘霆）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）